肽前沿！2024年多肽领域重磅新资讯
近期，有许多备受关注的多肽行业资讯值得我们深入探究和了解。在这个快速发展的领域中，新的研究成果、技术创新和市场动态不断涌现，为多肽行业的未来发展注入了强大的动力。
FogPharma完成1.45亿美元E轮融资，研发多肽药物治疗结直肠癌[1]
2024年3月1日，FogPharma 宣布成功完成1.45亿美元的E轮融资，由 Nextech Invest领投，并吸引了RA Capital Management、Rock Springs Capital等新投资者的加入。该公司致力于开发一类新的治疗药物，通过其Helicon™肽平台超越当前药物的限制。此次融资将资助FOG-001的持续临床开发，这是一种针对实体瘤的首创细胞内TCF阻断型β-连环蛋白抑制剂，目前正在进行1/2阶段研究。
Helicon肽是一种新的超级稳定α螺旋肽药物，它结合了抗体的靶向特异性和结合力度，以及小分子的口服能力、广泛组织分布和靶向细胞内靶点的特征，能够有效进入细胞并调节蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA之间的相互作用。长期以来，人们一直认为细胞内靶点是疾病的重要诱因，但由于现有药物模式在细胞内发挥作用的局限性，多种疾病尚未被药物治疗过。
FogPharma是一家生物制药公司，率先发现并开发Helicon™疗法，这种多肽能够有效进入细胞并调节蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA之间的相互作用。通过Helicon疗法，FogPharma准备为患者提供革命性的医疗服务，精确治疗细胞内靶点，这些靶点长期以来一直被认为是疾病的重要诱因，但由于现有药物在细胞内发挥作用的局限性，这些靶点从未被药物治疗过。FOG-001是该公司的首款TCF阻断β-catenin抑制剂，目前正在1/2期研究中对包括结直肠癌在内的晚期实体瘤患者进行评估。
利拉鲁肽制备方法专利被宣告全部无效[2]
2024年3月7日，国家知识产权局针对诺和诺德的一篇关于利拉鲁肽的制备方法专利ZL2015105721241发出无效宣告请求审查决定书，宣告专利权全部无效。无效宣告请求人为杭州中美华东制药有限公司。
2017年8月22日，利拉鲁肽在中国的化合物专利CN100569798C已到期，导致国内市场开始了一波利拉鲁肽仿制药研发热潮。华东医药是国内首家利拉鲁肽在降糖和减肥两大适应症上都获批的企业，其一直在围猎利拉鲁肽专利，本次无效宣告请求涉及的是利拉鲁肽的制备方法专利。最终，华东医药成功以不具备创造性为由宣告该专利权全部无效。其同族专利ZL2016101907759也在2022年9月以同样的理由被宣告专利权全部无效。
值得一提的是，华东医药的关联公司杭州九源基因曾于2015年对利拉鲁肽的制剂专利ZL2004800341528发起专利无效宣告请求。该专利被宣告专利权全部无效，专利权人不服无效决定提出行政诉讼，北京知产法院一审判决驳回了原告诺和诺德公司的诉讼请求。诺和诺德公司针对该判决继续提出上诉，终审最终维持原判。
每周1次！诺和诺德超长效胰岛素icodec全球首批在即[3]
2024年3月21日，诺和诺德宣布欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）通过了一项积极的意见，建议批准商品名为Awiqli（每周一次基础胰岛素Icodec）用于治疗成人糖尿病。
诺和诺德计划在约两个月内获得欧盟委员会的最终上市许可。此外，该公司已完成向美国FDA和中国监管部门的上市申请，正在等待审批结果的公布。
Viking宣布口服GLP-1R/GIPR双激动剂早期研究取得积极结果[4]
2024年3月26日，Viking Therapeutics宣布GLP-1R/GIPR双重激动剂VK2735口服片剂用于肥胖患者的I期多剂量递增（MAD）研究取得积极结果。
I期研究结果显示，接受VK2735治疗的患者平均体重呈剂量依赖性降低，较基线降幅高达5.3%，较安慰剂降幅达3.3%。其中，第34天时，即最后一次服用VK2735后6天，VK2735治疗组（≥10mg）患者体重仍持续降低，经安慰剂校正后平均体重下降幅度为3.6%。此外，28天后，VK2735治疗组有57%患者体重减轻至少5%，而安慰剂组没有患者达到这一数值。
安全性方面，每日1次服用28天后，VK2735表现出令人鼓舞的安全性和耐受性；VK2735治疗组出现的不良事件均为轻度或中度，其中大多数（76%）为轻度。
此前2月底，Viking已经公布了VK2735皮下注射剂型用于肥胖患者的II期VENTURE研究达到了主要终点和所有次要终点，展现十分出色的疗效，公司股价因此大涨123%。考虑到本次VK2735口服版本早期研究的积极结果，Viking计划在2024年下半年启动II期临床试验。
韩国学者发现这种多肽可显著延缓神经系统衰老并延长寿命[5]
阿尔茨海默病（AD）是最严重的神经退行性疾病之一，随着人口老龄化的来临，AD带来的社会负担日益加重。
GV1001是一种由16个氨基酸组成的多肽，它对应人类端粒酶逆转录酶（TERT）的催化位点片段。TERT是端粒酶的重要组成部分，对调节端粒酶的活性非常重要。
最近的一项II期临床试验表明，GV1001可以改善中度至重度痴呆症患者的认知功能。然而，这其中的具体机制仍不清楚。
近期，韩国汉阳大学高成浩教授团队在Aging杂志发表题为“ GV1001 reduces neurodegeneration and prolongs lifespan in 3xTg-AD mouse model through anti-aging effects ”的文章。
该研究发现，GV1001具有多重抗衰老作用，包括减少神经退行性变、齿状回萎缩等，并且可以延长小鼠的的寿命。
研究人员首先探究了GV1001对小鼠寿命的影响，发现GV1001治疗组的小鼠寿命显著延长。
随后的研究发现与对照组小鼠相比，GV1001治疗显著降低了3xTg AD小鼠大脑中a-β1-42和BACE的表达，其中BACE 是Aβ 1-42产生的关键酶。
最后研究人员利用ClueGO可视化分析GV1001处理后上调和下调mRNA水平，发现GV1001处理显著影响衰老相关mRNA的水平。
论文通讯作者汉阳大学高成浩教授表示：“GV1001不仅可以抑制淀粉样蛋白β和tau，还可以抑制大脑内衰老相关信号传达途径，具有抑制阿尔茨海默病发病的潜力。”
参考资料：
[1]基因治疗圈.FogPharma获1.45亿美元E轮融资，研发多肽药物治疗结直肠癌.
[2]医药魔方Info.利拉鲁肽制备方法专利被宣告全部无效.
[3]药明康德.每周1次！诺和诺德超长效胰岛素全球首批在即.
[4]Viking官网.
[5]https://www.aging-us.com/article/205489/text.
《自然》子刊发表偏向型GLP-1受体激动剂伊诺格鲁肽注射液II期临床结果
近日，《自然》子刊《Nature Communication》发表了由南京大学附属鼓楼医院朱大龙教授团队及其合作伙伴携手先为达生物开发的GLP-1长效制剂伊诺格鲁肽注射液(Ecnoglutide，XW003)在成人2型糖尿病患者中的II期临床试验结果。研究结果显示，持续20周每周皮下注射Ecnoglutide表现出良好的安全性和耐受性，并对主要疗效终点糖化血红蛋白(HbA1c)的降低产生显著效果，达到试验终点。此外，Ecnoglutide在减轻体重和带来心血管获益方面卓有成效。
该项研究是一项在中国进行的多中心、随机化、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，超过 20 家具有糖尿病临床研究资质的医院参与。该研究共入组 145 名在经至少3个月饮食运动控制或口服降糖药物治疗仍未有效控制疾病的中国成年 2 型糖尿病受试者。这些患者被分为四个研究队列，分别接受每周一次皮下注射剂量为 0.4mg、0.8mg、1.2mg的伊诺格鲁肽注射液(Ecnoglutide,xw003)以及安慰剂治疗20 周。研究主要终点为第 20 周时 HbA1c 较基线的变化。受试者的基线平均 HbA1c为 8.55%，第20 周后，伊诺格鲁肽 0.4mg、0.8 mg和 1.2mg组HbA1c 与基线相比分别降低了1.81%、1.90%和2.39%，安慰剂组为 0.55%。伊诺格鲁肽各剂量组第 20周的 HbA1c 平均降幅均显著大于安慰剂组(P<0.0001)。20周治疗期结束时，1.2 mg组中71.9% 的受试者达到了 HbA1c≤6.5%，而安慰剂组为 9.1%。伊诺格鲁肽总体安全性及耐受性良好，在受试人群中的安全性特征与其他 GLP-1类药物相似。没有与治疗相关的严重不良事件(SAE)或严重低血糖事件的发生。治疗相关的不良事件为轻度至中度，最常见的是胃肠道副作用，包括腹泻、恶心和便秘。
SOUL III期研究公布，司美格鲁肽降低患者心血管风险14%
2024年10月21日，Novo Nordisk公布SOULI床III期心血管试验的主要结果。据该实验数据表明与安慰剂组相比，接受口服司美格鲁肽(Rybel-sus)的患者发生主要心血管不良事件(MACE)的风险降低14%。在该试验中，口服司美格鲁肽的安全性和耐受性与之前的试验一致
NOVO Nordisk预计将于今年年底在美国和欧盟申请Rybelsus标签扩展的监管批准，但关于SOUL实验的详细数据将在明年医学会议上公布。SOUL(Semaglutide cardiOvascular oUtcomestriaL)心血管试验从2019年启动，是一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的I期心血管试验，旨在评估口服司美格鲁肽与安慰剂对2型糖尿病和确诊心血管疾病(CVD)和/或慢性肾脏病(CKD)患者的心血管影响。该试验招募了9650名确诊患者，在试验期间，作为标准治疗的一部分49%的患者在某个阶段使用了SGLT2抑制剂(SGLT2i)
SOUL试验的主要终点是证明在使用Rybelsus与安慰剂情况下发生主要心血管事件的复合终点包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性卒中。而据数据分析，该实验已实现其主要终点，Rybelsus是首个口服GLP-1药物，给药频率为每日一次，适用于治疗2型糖尿病成人患者，用于辅助饮食和运动以改善血糖控制。Rybelsus早在2019年就已被FDA批准，剂量为3mg、7mg以及14mg;2024年1月，Rybelsus在中国获批。
据clinicaltrials和国家药物临床实验登记信息平台显示，Rybelsus目前在研的适应症除了2型糖尿病外，还包括1型糖尿病、阿尔兹海默症(AD)以及酒精使用障碍(AUD)
礼来开发多肽新机制药物DACRA（胰淀素/降钙素双受体共激动剂）
2024年10月10日，KeyBioscience与礼来公司已同意扩大在胰淀素/降钙素双受体共激动剂(DA-CRA,dual amylin/calcitonin receptor agonist)开发方面的合作，这是一类治疗肥胖症和相关疾病的新型潜在药物。
DACRA是一种多肽类药物，它能够以高亲和力与胰淀素和降钙素受体结合并激发它们的活性，同时并不会与相似的CGRP受体和肾上腺髓质激素受体结合，减少了可能出现的副作用。KeyBioscience对DACRA分子的改造让它们能够持久激活受体，降低减轻体重所需要的注射次数。
恒瑞医药启动GLP-1R/GIPR双激动剂头对头司美格鲁肽III期糖尿病研究
近日，ClinicalTrials网站显示，恒瑞医药子公司盛迪医药启动了GLP-1R/GIPR双激动剂HRS9531的一项多中心、随机、开放标签、平行对照的I期研究(NCT06649344)，在二甲双胍单药或联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者中比较HRS9531与司美格鲁肽的有效性和安全性。
该试验计划招募840例患者，预估试验完成时间为2026年3月。试验主要终点为第32周时HbA1c相对基线变化，次要终点包括第32周体重相对基线变化的百分比、HbA1c≤6.5%和 HbA1c<5.7%的受试者比例、HbA1C<7.0%且体重较基线下降≥5%的受试者比例等，以及第36周不良事件、低血糖事件。
普莱医药抗菌肽PL-18栓中国I期临床研究完成首例受试者入组
普莱医药宣布:公司1类新药抗菌肽PL-18栓在中国开展的II期临床研究于近期完成首例受试者入组给药，对受试者的有效性和安全性随访正在进行中，
该研究是一项多中心、随机、双盲的II期临床研究，旨在评估抗菌肽PL-18栓在外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)患者中多次给药的安全耐受性及有效性。本项临床研究已经获得国家药品监督管理局的批准，在国内多家中心完成伦理批准，目前正在积极开展各项临床研究工作。该品种主要针对细菌、真菌感染引发的妇科阴道炎症开发，拟用于治疗外阴阴道假丝酵母菌病等病症。
抗菌肽PL-18栓作为新型多肽类广谱抗感染药物，由普莱医药自主研发，具有完全自主知识产权。抗菌肽PL-18栓属于非抗生素类抗感染药物，具有独特的抗真菌和抗细菌作用机理，针对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、加德纳菌及各种抗生素耐药的真菌及细菌均显示出杀菌优势。该项目获得国家“十三五”重大新药创制科技重大专项支持，是国际首创first-in-class多肽栓剂品种。
参考资料
[1]先为达生物 https://wsciwind.com.cn/detail/38/id/116.html.
[2]百度百科 https://baike.baidu.com/
[3] novo nordisk Website.
[4]多肽圈
[5]莱普医药官网 https://www.protelight.com/news detail/49.html
[6] Denning D W, Matthew K, Sobelj D, et al. Global burden of recurrentvulvovaginal candidiasis: a systematic review[]. The Lancet InfectiousDiseases,2018,18(11):e339-e347.
[7] Workowski KA, Bachmann LH, Chan PA, johnston CM, Muzny CAPark l, Reno H, Zenilman jM, Bolan GA. Sexually Transmitted InfectionsTreatment Guidelines, 2021.MMWR Recomm Rep. 2021 Jul 23;70(4):1-187. doi:10.15585/mmwr.rr7004a1.PMID: 34292926; PMCID:PMC8344968.
Radella：公布MD-18治疗肥胖症la期临床研究数据
2024年11月7日，专注于开发心脏代谢紊乱创新疗法的 Radella Pharmaceuticals 公布了 MD-18治疗肥胖症la期临床研究数据
MD-18 在所有剂量水平上均被证明是安全的和良好的耐受性，没有严重的不良事件或停药。唯一与治疗相关的影响是轻微且短暂的注射部位反应在人群中建立了良好的安全性。值得注意的是，接受 MD-18 的受试者在7天后在许多代谢参数上表现出一致的改善，包括瘦素水平降低、胰岛素敏感性提高以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的降低，所有这些都在安慰剂患者中未观察到。同时，接受 MD-18的患者还报告了食欲下降。
礼来：替尔泊肽将糖尿病进展风险降低94%
2024年11月13日，礼来公布替尔泊肽治疗糖尿病前期合并肥胖或超重人群三期临床SURMOUNT-1的最新随访数据，随访时间长达3年(176周)，数据同时发表在新英格兰医学期刊上
经过176周治疗，替尔泊肽治疗组和安慰剂对照组进展到二型糖尿病患者的比例分别为1.2%12.6%，进展到二型糖尿病的风险降低94%。停药17周后，进展到二型糖尿病的比例分别为2.4%13.7%，进展到二型糖尿病的风险降低88%。停药后，进展到二型糖尿病的患者比例增加较快，说明延缓疾病进展但可能未从根本上逆转疾病进程。尽管如此，对于延缓二型糖尿病进展仍然意义重大。
诺华：重磅核药镥[177Lu]特昔维匹肽(Pluvicto)在国内报上市
2024年11月13日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示，诺华(Novartis)镥[177Lu]特昔维匹肽注射液的新药上市申请获受理，前该药已被 CDE 纳入优先审评，适用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的成年患者。该药是 FDA 批准的首个针对去势抵抗性前列腺癌患者的靶向放射性配体疗法，本次是在国内首次报上市
镥[177Lu]特昔维匹肽(177Lu-PSMA-617)是一款 PSMA 靶向放射性配体疗法，其将PSMA-617与发射B射线的 177Lu 连接在一起，与表达 PSMA 的前列腺癌细胞结合后，177Lu 释放的辐射能量会辐射并杀死肿瘤细胞。
安进：双抗多肽偶联分子MariTi-de平均减重20%
2024年11月26日，安进(Amgen)宣布了一项为期52周的治疗2型糖尿病和肥胖的药物MariTi-de(Maridebart Cafraglutide，AMG133)的2期临床结果。结果显示，在未伴有2型糖尿病的肥胖或超重人群中，MariTide在52周时平均减重约20%;在伴有2型糖尿病的肥胖或超重人群中MariTide在52周时平均减重约17%，且HbA1c在第52周时最多下降2.2个百分点。两组人群均未出现减重平台期。此外，Amgen宣布将启动MARITIME临床3期计划。
华东医药：GLP-1/GIP双靶点长效激动剂HDM1005注射液新适应症美国IND获批
2024年11月28日，华东医药股份有限公司全资子公司杭州中美华东制药有限公司(收到美国FDA通知，由中美华东申报的HDM1005注射液药品临床试验申请已获得美国FDA批准，可在美国开展I期临床试验，适应症为用于阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)合并肥胖或超重患者的治疗。HDM1005注射液是由杭州中美华东制药有限公司研发并拥有全球知识产权的1类化学新药，是多肽类人GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体的双靶点长效激动剂。临床前研究显示，HDM1005可通过激活GLP-1受体和GIP受体，促进环磷酸腺苷(CAMP)产生增加胰岛素分泌，抑制食欲，延迟胃排空，改善脂肪代谢，具有降糖、减重及MASH改善的作用。
强生公布口服多肽治疗银屑病III期研究数据
2024年11月18日，强生公司(Johnson&John-son)宣布，Icotrokinra(N-2113，前称PN-235)的关键3期ICONIC研究取得了积极的顶线结果。其潜在“first-in-class”lL-23受体(IL-23R)靶向拮抗多肽icotrokinra(JNJ-2113)达到试验双主要终点，显著改善12岁及以上中度至重度斑块型银屑病(PSO)成人和青少年患者的症状。icotrokinra是旨在阻断IL-23R的首个在研靶向口服多肽。ICONIC-LEAD研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(n=684，其中66例为青少年)，评估了lcotrokinra对比安慰剂治疗患有中度至重度斑块状银屑病的12岁及以上青少年和成人患者的安全性和有效性。研究的主要终点为第16周达到银屑病面积及严重指数(PASI)至少改善90%(PASI90)的患者比例和研究者总体评估(IGA，五分制)评分为0分或1分(IGA0/1)且至少改善2分的患者比例。
结果显示，该研究的双重主要终点均已达到。治疗第16周，相比于安慰剂组，Icotrokinra组患者达到PASI90的比例更高(49.6%S.4.4%)，实现IGA0/1的比例也更高(64.7%vs.8.3%)。患者的应答率在第24周继续提高，Icotrokinra组分别有64.9%和74.1%的患者达到PASI90和IGA 0/1.
礼来GLP-1R/GIPR双激动剂「替尔泊肽」新适应症申报上市
2024年11月22日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示礼来的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂替尔泊肽注射液新适应症上市申请已获得受理。
2022年5月，替尔泊肽首次获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。今年5月，替尔泊肽首次在我国获批上市，用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病(T2DM)患者。今年7月，替尔泊肽又在我国获批一项新适应症:用于在控制饮食和增加运动基础上，体重指数(BMI)符合以下要求的成人的长期体重管理:>28 kg/m2(肥胖)，或>24kg/m2(超重)并伴有至少一种体重相关合并症(如:高血压、血脂异常、高血糖、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病等)。
关于Tirzepatide
Tirzepatide是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。Tirzepatide于2022年5月获得美国FDA批准(商品名:Mounjaro)，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide再获FDA批准(商品名:Zepbound)，用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。
《Angew》发表一种有前景的诊断试剂和治疗药物-D型肽
近日，Angew 上发表了清华大学化学系的刘磊教授和中国科学技术大学生命科学与医学部的郑基深教授的题为“Backbone-InstalledSplit intein-Assisted Li-gation for the ChemicalSynthesis of Mirror-lm-age Proteins” 的文章。
文章指出，D型肽是由D型氨基酸所组成的镜像肽，相较于L型肽，具有较强的抗蛋白水解性、较低的免疫原性和较好的口服生物利用度，是一种有前景的诊断试剂和治疗药物。D型肽一般通过镜像噬菌体展示技术获得，以化学合成的D型蛋白为靶标进行L型肽的筛选，从而获得靶向L型蛋白的D型肽。研究表明膜相关蛋白是常见的药物靶点，因此想要获得靶向天然膜相关蛋白的D型肽配体，则需要化学合成D型膜相关蛋白。目前D型膜相关蛋白的合成主要有固相合成和肽片段连接两种手段。但是固相合成存在由于分子内和分子间相互作用而产生的聚集问题，而肽片段化学连接存在D型肽溶解性差的缺点。
在本研究中，作者认为BISIAL方法有望促进其它D型膜相关蛋白中难以溶解肽片段的连接，从而促进更多D型蛋白/肽药物的发现，以及构建其它功能性生物大分子，如抗蛋白水解的B-氨基酸。
参考资料：
[3]国家食品药品监督管局药品评审中心
[4]安进公司官网:https://www.amgen.com
[5]华东医药投资者关系:华东医药 GLP-1/GIP 双靶点长效激动剂HDM1005 注射液新适应症美国IND 获批
[6]医药魔方
[7]多肽圈
[8]Backbone-Installed Split Intein-Assisted Ligation for the ChemicalSynthesis of Mirror-lmage Proteins.Baochang Zhang, Yupeng Zheng,Guochao Chu,etc.Angewandte Chemie,December 17 2024.