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亮丙瑞林|多肽原料药产业新布局

2022-02-14 10:05:08 linda 66

抗癌原料药-亮丙瑞林

亮丙瑞林为促性腺素释放素(GnRH)类似物,是一种人工合成的瑞林类多肽药物,又被称为黄体生成激素释放激素。临床主要用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状,如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等,是目前临床上主要应用的瑞林类药物。

亮丙瑞林是由9个氨基酸构成的肽类,能有效地抑制垂体-性腺系统的功能,对蛋白分解酶的抵抗力和对垂体GnRH受体的亲和力均强于GnRH,促进黄体生成素 (LH)释放的活性约为GnRH的20倍,对脑垂体-性腺功能的抑制作用也较GnRH强。用药初期,卵泡刺激素(FSH)、LH、雌激素或雄激素可出现短暂升高,由于垂体的反应性降低, FSH、LH和雌激素或雄激素的分泌受到抑制,从而对性激素依赖性疾病(如前列腺癌、子宫内膜异位症、中枢性性早熟等)有治疗作用。


醋酸亮丙瑞林

目前临床上主要使用亮丙瑞林的醋酸盐,是由于醋酸亮丙瑞林室温下性能更稳定,但注射溶液一旦打开或利用专用溶剂将灭菌粉末配成溶液后应立即使用,剩余药液应废弃。可用于子宫内膜异位症和子宫肌瘤、青春期中枢性性早熟、绝经前乳腺癌及前列腺癌的药物去势治疗,也用于常规激素治疗禁忌或无效的功能性子宫出血。也可作子宫内膜切除术前用药,可使内膜均匀变薄,减轻水肿,降低手术难度。

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亮丙瑞林上市之路

1

20世纪80年代,亮丙瑞林先在欧洲上市

2

1989年在美国上市用于中枢性青春早熟症

3

1996年亮丙瑞林进入中国市场,由天津武田药品公司分装上市,主要剂型是缓释注射剂和微球释药技术粉针剂,商品名抑那通


目前,国内亮丙瑞林药物市场占比主要三分天下,分别为:原研武田占据35.48%,上海丽珠和北京博恩特分别占35.31%和29.21%。 


亮丙瑞林高速增长

IMS数据显示,2019年全球GnRHa总销售额为42.9亿美元,7年复合增长率仅为2.14%,市场趋于稳定,只有中国市场仍在高速增长。在众多GnRHa中,亮丙瑞林最为畅销,2019年总销售额为27.5亿美元,7年复合增长率为2.84%。

2020年样本医院数据,全年度亮丙瑞林销售10.94亿元,同比增长16.47%,市场潜力巨大。(来自:米内网国内重点省市公立医院数据)

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资料来源:公开资料整理

2020年5月,美国FDA批准Tolma的亮丙瑞林用于治疗两岁及以上患有中枢性性早熟(CPP)儿童的新药申请。该剂型为注射混悬剂,利用专有聚合物凝胶技术,使得注射后形成原位凝胶,以持续和控释方式释放亮丙瑞林,可实现0.375ml的小剂量注射,6个月皮下注射给药一次。

目前,全球对于亮丙瑞林药物研究主要集中在微球剂型的开发。同时,亮丙瑞林微球在2017年首次进入国家医保目录,这意味着亮丙瑞林的市场占有率将进一步提高。


微球剂型成为亮丙瑞林主力市场

国内方面,2019年全国总销售额为61.3亿元,7年复合增长率高达17.54%,市场正在高速增长。相比全球市场,我国GnRHa市场更为集中,销售额几乎来自亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林三大产品,分别占总销售额的44.44%,39.19%和16.36%。剂型方面,亮丙瑞林销售额几乎全部来自微球。

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资料来源:公开资料整理


何为微球


微球(Microrspheres),顾名思义,即指粒径在微米级别的球体。药物递送领域的载药微球,则指将药物溶解或分散于聚合物材料中所形成的微小球体或类球体,粒径一般在1~250 μm范围内。微球的载药原理是通过物理手段将药物包埋或者吸附在聚合物表面或内部,聚合物的稳定保证了药物的缓释效果。

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图源:网络

微球的释药原理是微球经注射(因粒径较大,一般为皮下注射和肌肉注射)进入体内后,聚合物在生理环境下缓慢溶蚀降解,包载的药物根据微球的降解情况在体内扩散,单位时间内以一定速率释放缓慢药物,在病灶部位维持稳定的血药浓度,延长药物在体内的半衰期,实现长效缓释,降低给药频率,改善顺应性。


微球制剂的优势

◆ 长效性:通过调节和控制药物的释放速度达到长效的目的,可达半年之久,大大提高了病人的服药依从性。

◆ 安全性:采用的辅料可在体内降解成二氧化碳和水,安全性较高。

◆ 靶向性:与某些细胞组织有特殊的亲和性,能被组织器官的网状内皮系统所内吞。

◆ 生物利用度高,降低给药剂量。


我国微球制剂上市情况

1

2001年,Ferring辉凌制药的注射用曲普瑞林进入中国市场

2

2003年,日本武田的注射用亮丙瑞林微球进入中国市场

3

2005年,诺华的注射用醋酸奥曲肽微球在中国上市

4

2009年,丽珠制药和博恩特生产的注射用亮丙瑞林相继上市。

5

2018年,阿斯利康的注射用艾塞那肽微球上市。

6

2021年1月,绿叶制药宣布其自主研发的注射用利培酮微球获得了中国国家药品监督管理局的上市批准

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资料来源:公开资料整理


虽然微球制剂凭借所需的复杂技术和较大研发投入变成了不少企业所面临的难题,但是,医药企业都加大了微球技术的开发力度。随着研发能力和制剂技术水平不断提升,相信不久的将来必能突破这一技术壁垒,让更多的原料药能够应用微球技术带来更加广泛的市场应用,也带动整个行业进一步发展。


微球壁垒突破-亮丙瑞林发展核心

应用剂型方面,亮丙瑞林因属于多肽类药物,口服无效,须注射使用。由于其半衰期短、治疗周期长,需要反复注射,因此亮丙瑞林原料药的应用主要以微球制剂为主要剂型,以延长其半衰期,降低注射次数,提高亮丙瑞林的临床功效。

微球制剂有着很高的技术壁垒,粒径大小不一,成本高,难度大,较难保证产品质量的稳定可靠。最大的难点就在于如何实现产业化,由于微球制剂难以线性放大生产,需要探索合适的参数以实现微球制剂的稳定放大生产,因此对技术要求较高。

由于技术壁垒较高,微球领域天然具备较高的护城河和较好的竞争格局,微球技术壁垒的突破将极大地带动亮丙瑞林的发展,也将推动整个产业的新布局。


亮丙瑞林喜迎新篇章

2021年12月28日,浙江湃肽生物有限公司的醋酸亮丙瑞林原料药通过国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)单独审评,获批上市!在CDE原辅包登记平台上已为「A」状态,即已批准在上市制剂使用的原料/辅料/包材。这意味着我司醋酸亮丙瑞林原料药可在国内上市销售用于制剂生产。

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随着我司醋酸亮丙瑞林原料药国内获批及国内外注册,体现了我司具有较高的原料药研发和生产实力,相信我司的醋酸亮丙瑞林原料药将惠及更多患者和更广泛的药品市场。

作为国内多肽原料药的龙头企业,湃肽生物多肽原料药布局全面,在研原料药进度领先,公司有望引领多肽产业发展大潮。截至目前,国内醋酸亮丙瑞林原料药市场仅有湃肽生物在内的少数几家企业参与,保持了良好的竞争态势,未来发展潜力巨大。


多肽制药企业-浙江湃肽

浙江湃肽生物有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有超强研发技术团队,已成功研制多个多肽原料药,攻克了在合成端的技术壁垒和价格壁垒。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

我们具有完善的API技术平台,可以确保批次的稳定性,为客户提供高质量的服务。同时,我们具备丰富的IND及NDA原料药申报相关工艺研究、质量研究、生产放大及DMF资料的撰写能力,可以为客户及时有效解决多肽药物相关的问题。湃肽生物作为多肽领域的一员,已建立起一套完整的质量管理体系,明确研发和生产过程的每个环节的职责和规范,积极推进多肽原料药的产研工作。

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