靶点研究 - 敏感皮肤的痛痒感受器-TRPV1

关于敏感肌的定义尚无统一定论，一般认为皮肤敏感需区别于皮肤刺激和皮肤过敏，无明显的临床病理状态和非特异性以及特异性免疫反应表现，可认为是一种对外界环境变化和使用的护理产品时表现为不耐受的皮肤状态。敏感肌伴有皮肤紧绷感、刺痛感，短时间的灼烧感，持续性的痒感等主观感受，或伴有毛细血管扩张、潮红以及红斑，脱屑干燥等客观现象，容易受温度变化、紫外线、粉尘等外界刺激的影响^[1]。

敏感肌的诱发因素有很多，可分为外源性因素（环境、生活方式、化学物质）和内在因素（内分泌、基因遗传、疾病以及生理周期）。特别值得注意的是，敏感肌人群在季节更替时往往更容易出现皮肤缺水干燥、发红瘙痒等问题。另外，使用不恰当的皮肤护理手段，例如自行“刷酸”、“灌肤”、滥用护肤品、使用不合格产品等，也是形成敏感肌的主要因素之一。

敏感肌的成因复杂，其形成机制尚不明晰。目前研究中涉及的成因有皮肤屏障功能受损、表皮存在炎症状态、皮肤感受神经系统异常，而这些成因往往相互促进累及，导致敏感肌肤问题陷入不良循环，不易转变为正常皮肤。另外，敏感肌人群的皮肤微生物群往往存在异常，有害菌群过度繁殖以及其信息分子过度表达会破坏皮肤屏障、引起皮肤炎症，这会加剧皮肤的敏感程度^[2]。

敏感肌的形成与表皮内神经纤维尤其是参与疼痛、瘙痒和温度感知的纤维有关。一方面，皮肤屏障损坏促使皮肤神经纤维末梢得不到充分保护甚至暴露在刺激物环境中，从而引起皮肤感觉反应增强，另一方面，这些表皮内神经纤维的密度增加可能会促进痛觉超敏。有研究表明敏感皮肤神经纤维密度先天性较高或后天性增高的人群会使其比正常皮肤更容易产生灼热、刺痛、瘙痒的感觉，这也是部分人群皮肤屏障功能完整却表现为肌肤敏感的主要原因^[3]。

那么我们是如何感到热、痛、痒呢？这就和我们体内的一种辣椒素受体——TRPV1有关。

19世纪初研究者发现辣椒中活性物质之一辣椒素(CAP)可刺激哺乳动物皮肤或使粘膜产生灼烧感及疼痛感。1977年Jancso等发现大鼠被注射辣椒素会导致对辣椒素敏感的初级感觉神经元的丢失。20世纪90年代初Szallasi等研究发现辣椒素敏感受体也会对其他与香草酸样蛋白相关的分子做出反应。1997年Ca-terina等从感觉神经元中首次克隆、分离出了第一个辣椒素敏感性受体，并命名为香草酸亚类型1受体(Vanilloid Receptor Subtype1，VR1) 。后通过对比基因序列，VR1被划入TRP家族，命名为TRPV1^[4]。

TRPV1 的发现是一个重大的里程碑，之后 David Julius 和 Ardem Patapoutian 各自独立地使用薄荷醇鉴定了 TRPM8——一种能被寒冷激活的受体。他们还发现了与 TRPV1 和 TRPM8 相关的离子通道，以及发现它们可以被一系列不同的温度激活。TRPV1 的发现为我们揭示了温度差异是如何在神经系统中诱发电信号的。凭借在「发现感知温度和触觉的受体」上的突出贡献，David Julius 教授与Ardem Patapoutian 教授斩获 2021 年诺贝尔生理学或医学奖。

2021年诺贝尔生理或医学奖海报

TRPV1由6个跨膜区域（TM1-TM6）和可变长度的N、C末端，以及TM5、TM6之间长的管孔形区域组成。跨膜区域又可分为两个区域：传感区域（TM1~TM4）和通道区域（TM5、TM6和环孔组成）。其中N末端包含3~4个连接蛋白，对于连接不同的胞质蛋白有作用；C端包含了在信号传导中起作用的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸盐（PIP2）结合位点和钙离子/钙调节蛋白结合位点。N和C末端还都含有磷酸激酶的磷酸化位点。这些亚基聚集成四聚体，组成允许钙离子通过的非选择性阳离子通道^[5]。

TRPV1 受体关键结构特征的示意图^[6]

瞬时受体电位通道蛋白（Transient Receptor Potential , TRP）家族由一类特殊的阳离子通道蛋白家族组成，在感觉生理中有着极其重要的作用。TRP 是感受体系中的门控分子，是外部环境与神经系统之间的中介，可以将热刺激、化学刺激以及机械刺激转换为内向电流^[7]。

TRPV1属于瞬时受体电位 ( transient receptor potential，TRP) 蛋白家族，是一种非选择性阳离子通道，对钙离子具有高通透性。该通道蛋白主要分布于哺乳动物角质形成细胞及外周C类神经纤维，除了对热和多种化学刺激敏感外^[8]，还可以调节角质形成细胞的增殖、分化与凋亡，参与多项皮肤生理活动，并与多种皮肤疾病密切关联。

TRPV1 不仅可以被43℃以上的热刺激及pH的变化所激活，还可被辣椒素（capsaicin）等化学物质激活，从而引起感受神经元的Ca²⁺内流，并伴随某些兴奋性氨基酸及神经肽的释放^[4]。

2001年Denda等首次在人类皮肤表皮角质形成细胞(KeratinoCytes，KC)中发现TRPV1的表达。TRPV1可高效介导Ca²⁺流入胞内，而Ca²⁺的动态平衡对维持KC(角质形成细胞)的自身稳定有重要作用，细胞内Ca²⁺的浓度升高会促进KC的分化并抑制KC增殖。

TRPV1的激活在促进KC的极化和迁移过程中也起到重要作用。从而提示TRPV1可介导皮肤中多种生理及病理活动。此后研究发现TRPV1也表达在表皮附属器毛囊KC、皮脂腺细胞、真皮成纤维细胞、树突状细胞、肥大细胞、 真皮血管内皮细胞等多种细胞的包膜上。

TRPV1在广泛表达于Aδ-纤维及C-型纤维等皮肤感觉神经纤维上，激活感觉神经元上TRPV1，可产生疼痛、灼热及瘙痒感，并引起P物质(Substance P，SP)和降钙素基因相关肽(Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP)等促炎介质的释放，介导神经源性的炎症，最终导致多种皮肤病和瘙痒症的发生。

敏感性皮肤的神经元机制^[10]

因此，TRPV1作为各种刺激的整合器在瘙痒、疼痛及皮肤神经源性炎症发生上发挥重要作用。

想要拯救敏感皮肤，修护健康的皮肤屏障是基础，更关键的是要抑制住敏感肌“开关”——TRPV1，这样才能从源头上改善敏感肌的刺痛、瘙痒等即时不适感，还可以减轻红斑与炎症、加速屏障修护。

目前对于抑制TRPV1受体的成分研究广泛，而在大量活性多肽功效成分中，ZPC^®Anti-allergy074S 抗敏修复肽对于抑制过度表达的TRPV1效用明显。实验发现，0.1%抗敏修复肽能够有效抑制TRPV1蛋白形成，且明显优于市售抗敏剂的TRPV1蛋白抑制作用。

同时，针对敏感肌的产品也有棕榈酰三肽-8、棕榈酰四肽-7，它们都具有出色的抗敏舒缓作用，能抑制住敏感肌“开关”，做到从源头降敏。此外，护肤步骤上也需要尽量精简，最好不要再叠加过多的程序，尽可能修护肌肤屏障，才能让皮肤尽早重回水嫩、健康的状态。

TRPV1作为一种在周围神经系统中广泛分布的多相感受器，可以直接或间接被各种配体激活，引起细胞内Ca²⁺升高，触发动作电位，传递伤害性信号。同时，TRPV1的激活还伴随着细胞内一系列信号通路的激活，引起广泛的细胞生物学效应，促进相应的生理和病理功能调节。

在护肤领域，TRPV1和皮肤的灼热、刺激、敏感、疼痛都有着密切关系。作为一种刺激性靶点，它在敏感性皮肤和炎症反应中扮演着重要角色。TRPV1可激活感觉神经末梢，导致灼烧感和瘙痒感，同时延缓皮肤屏障修复，是引起皮肤不适的一个重要通路^[11]。TRPV1存在于感觉神经末梢，也存在于皮肤细胞中，如角质形成细胞、成纤维细胞、肥大细胞和真皮毛细血管的内皮细胞中，并对多种物理和化学刺激原敏感。因此，以TRPV1或其作用通路为靶点开发皮肤舒缓和修护类功效的产品具有重要的应用价值。

研究还发现，TRPV1可能也介导了紫外线诱导的角质形成细胞中MMP-1的表达等^[9]。目前市场上也出现了专门针对TRPV1受体的拮抗剂，用来缓解因为TRPV1被激发引起的皮肤不适感，也是目前化妆品原料和产品的开发热点。期待未来出现更多的研究，为推动TRPV1在敏感性皮肤治疗中的美容应用提供更多的证据。

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