【IBS】便秘型肠易激综合征克星—利那洛肽

利那洛肽是由美国Ironwood公司研发的一种鸟苷酸环化酶 C(GC-C) 激动剂，于2012 年 8 月 30 日获美国 FDA 批准上市，商品名为 Linzess。美国FDA批准将利那洛肽用于治疗慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征(IBS-C)。临床研究证明，利那洛肽能显著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹胀等症状。利那洛肽耐受性良好，严重不良事件罕见，最常见的不良反应为轻、中度腹泻。因此，对于慢性便秘和IBS-C的患者，利那洛肽是非常有前景的治疗药物。

利那洛肽是鸟苷肽家族的第一类14个氨基酸肽，含有3对二硫键，是肠上皮细胞管腔表面鸟苷酸环化酶-c (GC-C)受体的选择性激动剂。GC-C(鸟苷肽激素，鸟苷和鸟苷)的内源性配体与受体结合，促进肠道分泌物对膳食的反应。通过鸟苷肽(包括利那洛肽)激活GC-C，导致环鸟苷(cGMP)水平升高，这是在肠液的调节和分泌中起关键作用的第二信使。

细胞内cGMP的升高触发了cGMP蛋白激酶的激活和随后下游靶点的磷酸化，包括囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)离子通道。CFTR通道的激活导致氯离子和碳酸氢盐离子进入肠腔的分泌增加，最终导致肠液分泌增加和胃肠道运输加快。

在内脏过敏的啮齿动物模型中，利那洛肽能减轻肠道疼痛，可能是由于GC-C激活介导的传入疼痛纤维脱敏的结果。因此，GC-C正在成为IBS-C和CIC治疗的治疗靶点，因为它具有加速胃肠道转运和减少腹痛的双重作用。

截至目前，令泽舒（Linzess）已获美国FDA批准3种剂量：290微克用于便秘型肠易激综合征（IBS-C）成人患者的治疗，145微克和72微克用于慢性特发性便秘（CIC）成人患者的治疗。

利那洛肽在美国等全球30多个国家获批上市。目前，利那洛肽已成为全球治疗便秘型肠易激综合征的领先处方药。在美国，linaclotide品牌名为Linzess，由Ironwood与艾尔健（Allergan）联合营销。在欧洲，linaclotide品牌名为Constella，由艾尔健负责营销，目前艾尔健于2020年5月8日被艾伯维（AbbVie）收购。在日本，安斯泰来于2009年与Ironwood签署授权协议，负责在日本市场的开发及商业化。

在中国，阿斯利康于2012年与Ironwood达成合作，共同负责linaclotide在中国（包括香港、澳门）的开发及商业化^[2]。

研究表明利那洛肽治疗慢性便秘安全、有效，2011年The New England Journal of Medicine上发表了2项Ⅲ期临床试验(试验303和试验01)^[3]。该2项研究共纳入北美212个治疗中心的1 276例慢性便秘患者，分别随机给予145、290 μg/d利那洛肽和安慰剂治疗。主要疗效终点为在12周治疗期内，至少9周完全自发排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)≥3次/周，且比基线增加≥1次。次要终点包括每周排便次数、粪便稠度、腹部不适、腹胀和便秘严重程度。结果表明2项研究的145 μg/d治疗组分别有21.2%和16.0%、290 μg/d治疗组分别有19.4%和21.3%的患者达到了主要疗效终点，安慰剂组分别有3.3%和6.0%的患者达到了主要疗效终点。关于2项研究中所有次要终点的改善程度，利那洛肽组均显著优于安慰剂组。以上比较，差异均有统计学意义(P均<0.01)。

在慢性便秘相关腹部症状中，腹胀和腹痛一直是治疗的难点。一项Ⅲ期事后汇总分析比较了伴轻度腹痛CIC患者和伴中度至重度腹痛CIC患者在利那洛肽治疗后的症状改善情况，共纳入1 271例CIC患者，在治疗前2周至治疗12周期间每天评估患者的腹部和肠道症状^[4]。结果显示，在接受2个不同剂量的利那洛肽治疗时，轻度腹痛亚组和中重度腹痛亚组患者的腹痛、腹部不适和腹胀评分均较基线水平显著改善，中重度亚组的变化大于轻度亚组的变化，差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2015年发表的1项纳入483例CIC伴中重度腹胀患者的Ⅲ期研究，再次证实了利那洛肽(145 μg和290 μg)对CIC患者腹胀症状的改善效果^[5]。与安慰剂相比，2种剂量的利那洛肽治疗均可显著改善CIC患者的中度至重度腹胀症状，差异均有统计学意义(P均<0.05)。因此，利那洛肽不仅可以改善慢性便秘患者的便秘症状，对伴有腹胀、腹部不适患者的治疗也具有重要意义。

超过80%的IBS患者在初次就诊期间已接受某种形式的治疗，其中74%服用过至少3种药物，而只有1/3的患者表示对目前疗法满意。利那洛肽已被美国胃肠病协会、美国胃肠病学院以高证据等级、强烈推荐用于治疗IBS-C。3项大型Ⅲ期随机对照试验提供了利那洛肽治疗IBS-C的强有力证据。

Rao等^[6]的第1项研究纳入北美118个中心的800例IBS-C患者，将所有患者随机分为安慰剂组和利那洛肽组(290 μg口服，1次/d，治疗持续12周)，随后进行为期4周的随机撤药。主要终点采用美国FDA设定的IBS-C有效性评估终点，即12周治疗期间至少6周满足下列2条标准：①每天腹痛最剧烈时疼痛评分较基线下降>30%; ②同一周CSBM较基线增加≥1次。结果显示，利那洛肽组和安慰剂组的主要终点达成率分别为33.6%和21.0%(P<0.01)。利那洛肽缓解便秘症状起效迅速，服药1 d内即出现自发排便，1周内达到最大肠道功能改善；腹痛改善约在1周内起效，6～8周达到最大疗效。最常出现的不良事件是腹泻，导致5.7%的利那洛肽组患者和0.3%的安慰剂组患者停止治疗。

Chey等^[7]的第2项研究纳入804例患者，探讨了利那洛肽更长期(26周)治疗对IBS-C患者的有效性和安全性，主要终点依然采用FDA复合终点。利那洛肽组和安慰剂组治疗26周FDA复合终点应答率分别为33.7%和13.9%，腹痛应答率分别为48.9%和34.5%，CSBM应答率分别为47.6%和22.6%，差异均有统计学意义(P均<0.01)。在利那洛肽治疗组，75%的患者腹部症状得到改善，88%的患者每周自发排便次数显著增加，76%的患者每周自主排便增加≥1次，54%的患者每周自主排便增加≥3次。

第3项研究^[8]主要在中国患者中进行的Ⅲ期临床试验评估了利那洛肽治疗中国IBS-C患者的有效性和安全性。该研究共纳入中国和其他地区的IBS-C患者839例，其中中国患者659例(78.5%)。所有患者按1∶1比例随机接受290 μg利那洛肽或安慰剂治疗12周。利那洛肽组有60.0%(250/417)患者的腹痛、腹部不适症状明显缓解，而安慰剂组为48.8%(206/422)，差异有统计学意义(P＝0.001)。利那洛肽组患者的IBS症状缓解率为31.7%，显著优于安慰剂组的15.4%(P<0.01)。

利那洛肽是Ironwood公司推出的治疗便秘的多肽药物。该产品在2012年一经推出，其销售额就节节攀升，2014-2020年年复合增长率达到32.2%，远高于其他同类别治疗便秘的药物。据汤森路透Newport数据统计，2020年全球销售额9.31亿美元，2021年全球销售额高达10.06亿美元，同比增加了8.0%，此外，根据IQVIA数据显示，2021年全年LINZESS胶囊处方总需求为1.59亿粒，比2020年全年增长12%。随着人们对肠易激综合征（IBS）及慢性便秘的用药市场需求不断增加，可以预测利那洛肽未来几年的市场前景也将非常乐观。

就地域上而言，新型便秘药市场主要集中在美国，但中国具有庞大的患者群，而且发病率日益增加，市场潜力也非常大。据米内网数据显示^[9]，利那洛肽胶囊进入国内市场后，在中国公立医疗机构终端的销售突飞猛进，2020年增速达41100%，2021上半年也保持在973%的水平。从渠道来看，销售主力依然在城市公立医院，但正逐渐向城市社区中心、乡镇卫生院下沉。在中国城市实体药店终端，2021年预计治疗便秘的药物TOP10产品合计市场份额高达98%，市场集中度极高。阿斯利康的利那洛肽胶囊排在产品TOP7位置，市场份额从2019年的0.24%上涨至2021年约占1.79%，增速依然强劲。据了解，目前主流制剂利那洛肽胶囊（290μg）的价格为350元/7粒，IBS-C患者可以通过医保报销，以低价格享受到优质创新药物。

慢性便秘和IBS-C均为严重影响患者生命质量的疾病。利那洛肽属于GC-C受体激动剂中的首个创新药物，已在全球广泛用于慢性便秘和IBS-C的治疗。截至目前，大量临床研究表明利那洛肽可有效改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘和腹部症状，患者治疗满意度高。III期临床研究结果也证实了利那洛肽在以中国人群为主的IBS-C患者中的有效性和安全性，为中国临床医师带来全新和有效的IBS-C治疗选择^[10]。

总之，利那洛肽在便秘治疗领域很有应用前景。期待未来有更多利那洛肽的不同应用方案（如联合用药、最佳给药剂量、最佳给药时间等），且具有良好的疗效和安全性、更具成本效益，真正满足广大患者的临床需求，让患者享受无胀痛，‘便’轻松的生活。

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利那洛肽作为治疗功能性便秘的一线用药之一，在便秘治疗领域具有广阔的市场前景。随着近年来利那洛肽市场的不断扩大，加码布局企业的持续增多，该领域的竞争预计也将逐渐加剧。未来，湃肽将抓住行业发展机遇，聚焦多肽全产业链布局，始终以多肽药物为基础和核心，逐步形成在便秘、肿瘤和糖尿病等多个治疗领域的产品战略布局。