胸腺素β4的应用与市场前景
2020-06-28 08:25:21
linda
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胸腺素β4（Thymosinβ4，Tβ4）是1966年Goldstein等首先从小牛胸腺中提取出的促淋巴细胞生成因子，是人体内广泛存在的一种43个氨基酸组成的肽类物质。天然Tβ4由43个氨基酸组成，其氨基酸序列和二级结构如下图所示。Tβ4的结构中缺乏疏水性氨基酸，属于水溶性蛋白。
Tβ4氨基酸序列和二级结构图，来源于文献《胸腺素β4的研究与开发进展》，中国生物医药技术，2009年2月第4卷第1期
Tβ4是人体内主要的肌动蛋白调节因子之一，具有广泛的生物学活性，与细胞骨架平衡、炎症反应、创伤愈合、血管再生、细胞调亡、角膜及心肌修复等密切相关。众多研究结果显示，Tβ4与很多生理过程紧密相关，具有非常广泛的应用前景，可用于心肌梗死（Myocardialinfarction简称MI）、干眼症、角膜损伤、压迫性溃疡、口腔粘膜炎症以及肺损伤等多种疾病的治疗。目前针对Tβ4的开发已经进入临床研究阶段，拟用于治疗心肌缺血-再灌注损伤（MyocardialIschemia Reperfusion Injury，MIRI）、急性肺损伤（acutelung injury, ALI）、干眼症、角膜损伤、压迫性溃疡等，其中美国RegeneRX公司研发的重组胸腺素β4已经处于临床III期阶段。心肌梗死，旧称心肌梗塞，是一种急性及严重的心脏状态。急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI）是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血所致的部分心肌急性坏死。AMI是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。AMI的治疗方法主要有经皮冠状动脉介入（PCI）、溶栓、和冠脉旁路搭桥术等。临床上，PCI发挥着挽救AMI患者生命的重要作用，提高了患者的生存率，但同时也是MIRI的重要诱因。MIRI的形成涉及一系列复杂的病理过程，包括氧自由基生成过多、细胞内钙离子超载、生理pH值快速恢复、mPTP开放、炎症反应等[1]，最后出现不可逆的细胞凋亡和坏死。目前，尚无有效治疗MIRI的药物获批上市，临床上关于MIRI的评估与治疗是近年来的研究热点之一，如何充分和有效地利用已知的MIRI机制来预防或治疗缺血性心脑疾病，是国内亟待解决的未满足临床需求。目前关于减轻MIRI的研究中涉及到的防治策略包括缺血预适应、增加局部腺苷浓度、防止细胞内钙超载、抑制mPTP开放、减少ROS生成、NO代谢、心脏停搏液的代谢添加剂、抗炎症反应、吸入性麻醉剂、舒张血管、缺血后适应等[2]。据国家心血管疾病医疗质量控制中心公布的数据统计，2009-2018年冠心病患者接受PCI手术例数的年复合增长率为16.68%，2014-2018年的年复合增长率为16.26%。由于人口老龄化、我国冠心病患者数量增加。近年来，我国国民健康意识不断提高，人均可支配收入不断提升，医疗资源也日益丰富，医保报销比例逐步上升。此外，随着国内区县级医院PCI能力逐步提高，临床医生技术水平不断提高，我国主动脉疾病的检出率将不断提高，包括STEMI患者在内的急诊PCI比例将进一步提升，预期有关数量将会保持稳定增长，参考历史增长情况，假设2019-2025年我国冠心病患者接受PCI手术例数的年复合增长率为15%，预计2025年我国有243万例冠心病患者的PCI手术[3]。
数据来源：《中国心血管病报告2018》，国家心血管疾病医疗质量控制中心，药渡分析根据2019年4月27日，在第二十二届全国介入心脏病学论坛（CCIF2019）上，北京大学第一医院、中国心血管健康联盟副主席霍勇教授代表国家心血管疾病医疗质量控制中心发布冠心病介入治疗数据，2018年接受PCI手术的冠心病患者中STEMI患者共23.8万例，占比为26%，NSTEMI患者共9.2万例，占比为10%，即2018年接受PCI手术的冠心病患者中AMI患者占比共计36%。据《中国心血管病报告2018》，2017年接受PCI手术的冠心病患者中AMI患者占比共计35%。同时国家心血管疾病医疗质量控制中心还发布了我国STEMI患者直接PCI的比例由2009年的29.76%增长到2018年的45.94%，其中近五年的增长速度较快，说明PCI手术在AMI患者，尤其是STEMI患者治疗中的地位愈加重要。假设按照2018年AMI接受PCI手术占比为36%估计，则2019年我国有27.4万例AMI患者接受PCI手术，随着冠心病患者接受PCI手术的增多，2025年将有87.6万例AMI患者接受PCI，详见下图。
2017-2025E我国AMI患者接受PCI病例数数据来源：《中国心血管病报告2018》，国家心血管疾病医疗质量控制中心，药渡分析目前针对MIRI的研究还在不断的完善，国内外没有关于MIRI发生率的准确统计。MIRI可引起患者心律失常、梗死面积扩大和持久性心室功能低下等状况。随着对MIRI发病机制的认识，未来MIRI治疗药物可能会与PCI术后抗栓治疗上升至同等地位。据文献[4]，PCI术后的AMI患者如并发心力衰竭，则其住院费用增加7232.41元，而PCI术后AMI患者发生MIRI会发生恶性心律失常、心肌顿抑、梗死面积扩大、持久性心室收缩功能低下甚至死亡等，发生MIRI的AMI患者其预后更加难以处理，治疗费用应更高。保守估计下，参考并发心力衰竭时增加的治疗费用作为发生MIRI的AMI患者的治疗费用，综上，MIRI治疗的理论市场规模在2025年将达到63.4亿元。
2020E-2025E我国AMI患者MIRI理论市场规模（亿元）急性肺损伤（acutelung injury, ALI）是指各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全。以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变，其发展至严重阶段（氧合指数<200）被称为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratory distress syndrome，ARDS）。
根据治疗指南[5]的流行病学调查显示ALI/ARDS属于临床常见危重症。根据1994年欧美联席会议提出的ALI/ARDS诊断标准，ALI发病率为每年18/10万。2005年的研究显示，ALI的发病率为每年79/10万，ARDS的发病率为每年59/10万。据此，推测2030年国内ALI/ARDS患者数将达200.8万人。ALI可导致肺泡上皮、血管内皮细胞损伤和肺血管通透性增加，主要临床表现为低氧和、低肺顺应性和高生理死腔，其病死率为30%-45%[6]。
2019-2030E国内ALI/ARDS患者人数（万人）目前，针对ALI的治疗方式包括：原发病治疗、呼吸支持治疗和药物治疗。机械通气是临床上危重呼吸系统疾病的常用治疗措施，也是ALI的经典治疗方式，然而，当机械通气达到10-15mL/kg较大潮气量时，可导致肺泡过度膨胀，反而引起机械通气相关性肺损伤[6]。ALI患者病死率多年来居高不下，目前并无特效的治疗药物和方法，在2020年之前，国内一直无有效的治疗药物获批上市。注射用西维来司他钠是全球唯一一个获批用于治疗ALI的药物，其属于一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，主要是通过阻断中性粒细胞介导的肺部炎症反应来治疗ALI。西维来司他钠的原研公司为日本小野制药，原研药于2002年4月11日在日本获批上市。另一方面，2020年1月全国爆发COVID-19疫情，并迅速蔓延至全球，截至2020年6月24日，全球确诊COVID-19的病例数已经达到918万人，死亡人数达到47.5万人，致死率约为5.17%。由COVID-19引起的肺损伤的治疗也成为世界上亟待解决的关键问题，中国通过27天的应急审评审批、现场检查核查，最终于2020年3月12日批准了由上海汇伦江苏药业有限公司提出的可以治疗ALI的药物注射用西维来司他钠的ANDA申请。西维来司他钠的年治疗费用[7]为1.7万元，目前ALI/ARDS治疗以呼吸支持为主，之前无有效治疗药物，但是药物治疗相对呼吸支持治疗的护理费用更具有成本效益，药物治疗可以降低费用，因此假设当ALI/ARDS治疗药物增多时，药物治疗占比为50%，则预计2030年ALI/ARDS药物市场规模将达170.7亿元。
图2-14 2019-2030E国内ALI/ARDS药物市场规模（亿元）干眼是由于泪液的量或质或流体动力学异常引起的泪膜不稳定和（或）眼表损害，从而导致眼不适症状及视功能障碍的一类疾病。根据PeigeSong等人的Meta分析，2010年中国5-89岁人群中，根据症状和体征分类的干眼症的患病率为13.55%，患病人数为1.709亿人[8]。2018年全球眼科市场规模250亿美元左右，其中干眼症用药占比15%，市场规模约为37.5亿美元[9]。根据MarketScope预测，2023年全球干眼症市场规模将增长至62亿美元[10]。根据MarketScope分析，2019年中国眼科市场规模达到29亿美元，干眼症市场规模占到其中的7.5%，即2019年中国干眼症市场规模约为2.18亿美元，合人民币15.45亿元[11]。目前，人工泪液是治疗干眼症的主要治疗方案，我国主要使用的是玻璃酸钠产品。2018年玻璃酸钠滴眼液在中国公立医疗机构终端的销售额为10.97亿元[12]。中国干眼症患者中已经获得治疗的仅占一小部分，未来随着干眼症患者人群的进一步增长以及治疗率的进一步提升，中国干眼症的市场规模将会进一步扩大。随着Tβ4在分子水平的作用机制进一步阐明和在临床应用研究不断深入，其临床应用价值将得到验证，未来应用前景值得期待。