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利司那肽是新型GLP-1受体激动剂——治疗2型糖尿病

2019-01-25 12:30:15 linda

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我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病,且糖尿病肾病已成为慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因1,因此在糖尿病管理中,预防或延缓糖尿病肾病的发生与进展也是不容忽视的一部分。

作为新型降糖药物,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)已占据《2型糖尿病防治指南》推荐的二线降糖用药之一的地位1,但目前关于GLP-1 RA长期治疗对2型糖尿病(T2DM)患者肾功能和蛋白尿影响的证据有限。2018年第54届EASD年会中,Marcel Muskiet教授就“T2DM患者中利司那肽与肾脏结局:ELIXA试验的事后分析”为主题作出了精彩的演讲2,为利司那肽对肾脏结局的影响提供了最新证据。


ELIXA试验为一项在49个国家进行的随机、双盲、安慰剂对照试验,纳入了6,068例近期≤180天)发生急性冠脉综合征的T2DM患者,在常规治疗基础上按1:1随机接受利司那肽或安慰剂治疗,旨在评估利司那肽的心血管安全性。中位随访108周,结果显示利司那肽治疗的主要心血管事件与安慰剂治疗无显著差异。而后研究人员对ELIXA试验进行事后分析3,探究利司那肽对肾脏结局的影响,主要发现如下:

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利司那肽治疗可延缓UACR的进展

根据基线尿白蛋白-肌酐比率(UACR)水平将患者分为正常白蛋白尿(UACR<30mg/g,n=4,441)、微量白蛋白尿(30 ≤ UACR ≤ 300mg/g,n=1,148)、大量白蛋白尿(UACR>300mg/g,n=389)三个亚组4。

经分析发现,接受安慰剂治疗的患者UACR水平升高或维持稳定,而接受利司那肽治疗的患者中,存在微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患者UACR水平降低。校正访视、地区、当前吸烟状况、体重、RAS阻滞剂后,在大量白蛋白尿亚组,接受利司那肽治疗的患者UACR变化幅度与安慰剂治疗者UACR变化幅度间的差异达到39.18%(P=0.0070)(见下图)。进一步校正基线和12周的HbA1c后,差异仍然有统计学意义。提示在大量白蛋白尿患者中,利司那肽治疗可延缓UACR的进展。

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不同亚组患者UACR的变化情况ITT人群

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利司那肽可减少新发大量白蛋白尿的风险

对于基线无大量白蛋白尿的患者,校正基线HbA1c后,接受利司那肽治疗的患者新发大量白蛋白尿的风险较接受安慰剂治疗的患者低19.2%(风险比[HR] 0.808,P=0.0404),进一步校正研究期间的HbA1c后,这一数字为18.5%(HR0.815,P=0.0491)。

总体而言,通过对ELIXA试验的事后分析可以看出,对于近期发生急性冠脉综合征的T2DM患者,利司那肽治疗可带来降糖外的肾脏获益,包括延缓基线存在微量/大量白蛋白尿患者UACR的进展,以及降低新发大量白蛋白尿的风险。

利司那肽的这一结果,虽然与LEADER研究(利拉鲁肽对糖尿病的影响和作用:心血管预后结果的评估研究)和SUSTAIN-6研究(T2DM患者索马鲁肽心血管及长期结局评估研究)的肾脏数据结果一致,但是需要注意的是

①高血糖可刺激尿白蛋白排泄,因此研究有必要对HbA1c进行校正,以减少因安慰剂组HbA1c相对更高导致研究药物对肾脏保护作用更明显的情况。这三项研究中,治疗组与安慰剂组间HbA1c差异的程度不一:ELIXA试验中,利司那肽组与安慰剂组的HbA1c差异较小,而LEADER研究、SUSTAIN-6研究中,组间差异相对更大一些。而且LEADER研究、SUSTAIN-6研究这两项研究并没有提供对HbA1c校正后的结果,而在ELIXA试验的事后分析中,校正HbA1c后,利司那肽治疗的肾脏获益仍存在。

②LEADER、SUSTAIN-6两项研究中,利拉鲁肽、索马鲁肽治疗带来的血压和体重的改变,在一定程度上也有助于改善肾脏结局。而在ELIXA试验中,对基线和研究期间的HbA1c、收缩压、基线体重等肾脏危险因素进行校正后,利司那肽组新发大量白蛋白尿的风险较安慰剂组仍有下降的趋势(HR 0.823,P=0.0610)。

关于利司那肽治疗降低大量白蛋白尿患者UACR水平的机制尚未明确,但可能与直接肾脏保护作用,以及对新发危险因素的调节有关。其中,直接肾脏保护作用方面猜测的可能原因有:

①GLP-1 RA可降低肾小球高滤过和内压,临床上体现为eGFR随时间推移逐渐稳定降低,而在停止治疗后恢复。不过ELIXA试验的事后分析中,未观察到eGFR水平的快速变化。

②临床前及临床研究发现,GLP-1 RA可减少炎症和氧化应激,从而减少糖尿病肾病和急性肾损伤。因此,对于基线白蛋白尿升高的患者,利司那肽降低白蛋白尿的作用可能与刺激抗炎症通路有关。

③直接作用可能还涉及对肾血管内皮细胞的影响,至于利司那肽是否会影响糖尿病相关肾脏结构的改变,目前尚无针对人体活检的数据。

总之,对ELIXA试验的分析显示,对于近期发生急性冠脉综合征的T2DM患者,在常规治疗基础上添加利司那肽治疗,可显著降低大量白蛋白尿患者的UACR,且校正传统肾脏危险因素和研究期间的HbA1c后,这一获益仍然持续存在。目前,GLP-1 RA对降低eGFR和肾脏硬终点的影响仍未完全明晰,还需要在基线已存在较晚期慢性肾脏病的T2DM患者中,进行更长期随访的肾脏结局研究,以进一步探索GLP-1 RA对肾脏的影响。