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靶点研究 - 皮肤屏障功能修复因子

2022-12-16 15:30:30 湃肽市场部 96

Skin Barrier

在前几期内容中我们介绍了表皮屏障的重要性。表皮层从上往下依次分为:角质层、透明层、颗粒层、有棘层和基底层,其中角质层作为跟环境接触的第一道防线,起着关键性的屏障作用,我们常说的“砖-灰结构”就位于角质层。本期我们接着来聊聊角质层,看看我们常说的皮肤屏障相关蛋白到底有哪些,并且在其中起什么作用。

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01

表皮物理屏障


皮肤一切问题的出现都源于皮肤屏障。广义上的皮肤屏障涵盖的方面较多,而我们常说的屏障主要指的是表皮层,尤其是角质层的物理屏障结构。从细胞分化和组织形成的角度来看,皮肤的物理屏障功能不仅依赖于角质层,而且依赖于表皮活细胞结构。从行使功能的角度讲,皮肤物理屏障不仅与细胞以及细胞间脂质密切相关,还与蛋白质、水、无机盐及其他代谢物有关,这些成分的异常都会影响皮肤的屏障功能。

皮肤表皮的最外层是角质层,由数层扁平、相互交织的“砖块”角质细胞以及细胞间像“灰-浆”一样的脂质构成,脂质将角质细胞紧密地相互连接在一起,使皮肤屏障正常,保证既不丢失水分,又不受外界侵犯。同时覆盖在这层砖墙结构之外还有一层皮脂膜,和“砖-灰”结构共同构成了皮肤的物理性屏障[1]

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而一旦结构成分或比例发生改变,角质细胞受损,角质层屏障功能必将受损。皮肤屏障一旦受损,各种各样的皮肤问题都会随之而来。生活中除了避免外界刺激物破坏屏障外,更多的是要做好护肤,首先从护理、修复皮肤屏障做起。


02

角质层的“砖-灰”结构的构成


角质层为表皮的最外层,是肌肤最重要的保护屏障。

角质层细胞的细胞膜厚而坚固,细胞内充满密集平行的角蛋白丝,这些细胞上下重叠,镶嵌排列组成板状层结构,非常坚韧,构成人体的天然保护层,能够阻挡异物和病菌侵入,对多种物理和化学性刺激具有很强的耐受力,并能防止体内组织液向外流失。

早在1983年Peter M. Elias教授就提出了角质层的“砖-灰”结构学说,“砖”结构主要由角质层细胞及胞内蛋白膜套构成,“灰”结构主要由脂质胞封构成(含神经酰胺,胆固醇,脂肪酸),“砖-灰”结构的本质是角质套膜,即角质层蛋白膜套与脂质包膜的交联,它是角质层发挥渗透屏障作用的基础[2-3]。其中蛋白膜套是皮肤物理屏障的基础,它是由角质细胞的跨膜蛋白及膜内蛋白(兜甲蛋白LOR,丝聚合蛋白FLG等)在转谷氨酰胺酶(TGM1)的作用下互相交联形成的。

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角质层中蛋白膜套构成

注*:转谷酰氨酶 1(TGM1),它编码与膜相连的钙依赖性硫醇酶,具有转移氨基酸到蛋白质的谷氨酸残基上形成异肽键的能力,参与角质蛋白膜套过程中ε-(γ谷氨酰)赖氨酸交联的形成,是角质形成细胞终末分化组成蛋白膜套的关键步骤,是皮肤屏障功能的物质基础[4]


03

FLG、LOR是维持屏障功能的关键因子


首先健康的皮肤屏障一定是角质细胞连接紧密,能够在四季变化的外界环境中保持皮肤水分,抵御外界异物入侵,并且看起来水润细腻。

皮肤屏障的形成依赖角质形成细胞的正常分化,分化层中角质层和颗粒层起到关键作用,在正常的情况下,角质形成细胞成熟脱水,形成角质层细胞;丝聚蛋白(FLG)分解,形成天然保湿因子(NMF);在颗粒层中板层小体释放,形成细胞间脂质,填充细胞间隙,颗粒层中角质形成细胞处于分化晚期,表达丝聚蛋白(FLG)和兜甲蛋白(Loricrin )等;板层小体形成,并逐渐与细胞膜融合,由此可见,要想保护皮肤屏障,就要让角质形成细胞正常分化,维持角质形成细胞正常分化的关键因子是丝聚蛋白(FLG)、兜甲蛋白(Loricrin)和天然保湿因子(NMF)。

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简而言之,这两个蛋白对健康皮肤屏障的形成具有重要作用。兜甲蛋白相当于角质细胞的铠甲,令角质细胞更结实,而丝聚蛋白则撑起了角质细胞的内部结构,在降解后,又是天然保湿因子(NMF)的主要来源。

丝聚蛋白FLG

丝聚蛋白是存在于人表皮角质形成细胞( KC) 内的一种易溶于水的酸/中性蛋白,等电点介于5.18-7.14,易溶于水,分子量大小约为37000D,是构成真核细胞骨架细胞细丝间的基质蛋白,参与KC 终末分化时细胞间交叉联结膜的形成。

丝聚蛋白的前体是丝聚蛋白(Profilaggrin 丝聚蛋白原) ,后者不溶于水,在表皮颗粒层细胞内合成后参与形成透明角质颗粒。当细胞从颗粒层到角质层后,Profilaggrin迅速去磷酸化成为可溶性的Filaggrin。半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-14 (Caspase-14 )是调节Profilaggrin去磷酸化成为Filaggrin的关键酶。Filaggrin存在于角质层内,其前体Profilaggrin存在于颗粒层,当细胞从颗粒层到达角质层后,Profilaggrin被Caspase-14 迅速去磷酸化成为Filaggrin,进而水解成各种天然保湿因子,保持角质层含水量,参与皮肤水合作用,在保湿、屏障完整性方面发挥重要的作用[5]

兜甲蛋白Loricrin

参与皮肤屏障形成的还有一个很重要的成分兜甲蛋白(Loricrin),它是角质胞封的主要成分,约占角质胞封蛋白总量的80%,主要存在于表皮颗粒层,对表皮的屏障功能起重要作用。该基因的表达调控受多个转录因子之间复杂的相互作用共同调控。兜甲蛋白基因突变可导致兜甲蛋白角皮症,突变体兜甲蛋白发生核易位干扰了角质形成细胞的终末分化,从而引起相应临床表型[6]

Loricrin的功能主要有:(1)加固角质胞封,增强渗透屏障;(2)Loricrin与中间纤维丝相互作用,增加角质胞封结构的灵活性。


04

ZPC®Collagen045S 六肽-9


综上可知,丝聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin对于维持皮肤屏障具有重要作用。那么,我们有没有一款专门针对这两个蛋白表达的原料呢?答案当然是有的,ZPC®Collagen045S 六肽-9就是为它们量身定制的多肽原料。

六肽-9是一种新型的小分子合成六元多肽,由两个Gly-Pro-Gln序列组成,具有和人体胶原蛋白IV和XVII相同的序列。六肽-9可以绑定在成纤维细胞上引发细胞间质分子的合成,为皮肤提供强烈的再生信号,此信号与细胞间质重建发出的信号类似,具有促进伤口愈合、分化、皮肤再生和组织重建的作用。

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分子结构

通过体外功效试验,研究了ZPC®Collagen045S 六肽-9的屏障修护功效。基于十二烷基硫酸钠(SLS)的刺激,建立3D表皮皮肤损伤模型,用1% ZPC®Collagen045S检测丝聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin的含量,结果显示,与NC组相比,ZPC®Collagen045S在1%(v/v)浓度下的FLG和LOR含量都有显著性提升。

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FLG免疫荧光

促进FLG含量显著上升高达91.41%

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LOR 免疫荧光

促进LOR含量显著上升高达73.27%

因此,ZPC®Collagen045S 六肽-9可以通过促进丝聚蛋白FLG和兜甲蛋白Loricrin的基因表达,从而增强皮肤屏障结构,提高皮肤韧性。

小结

皮肤屏障功能在维持机体内环境的稳定、抵御外环境的有害因素方面具有重要的意义。皮肤屏障结构的异常、功能受损与丝聚蛋白(FLG)、兜甲蛋白Loricrin等靶点密切相关。深入研究屏障功能的相关靶点,可以为皮肤屏障发病机制提供新的思路和理论基础。


05

湃肽 高技术壁垒的多肽合成研发平台


浙江湃肽生物股份有限公司成立于2015年,是一家具有央企背景,以“医药多肽”产品研发及生产为主的国家级高新技术企业,也是唯一一家国家级“专精特新”小巨人多肽生产企业,设有浙江省博士后工作站和院士专家工作站,拥有全球领先的全固相合成多肽开发与生产工艺,多肽相关发明授权专利38项,是目前国内专业提供多肽产品生产规模较大,品种较全,科技含量较高的企业。

目前公司一期占地12.6亩,二期57.72亩,二期建成后将具备年产多肽原料1200KG 的生产能力,三期工程占地610亩,计划年内开工建设,将建成中国多肽产业园和多肽中央研究院,并通过不断引进高层次人才、完善研发平台、布局前瞻性技术等方式,提高企业整体核心竞争力,努力成为多肽行业方向标。

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前沿的成分,独特的工艺,让湃肽始终走在功效护肤市场的前端。作为国内创新多肽的领先企业,湃肽将继续专注大健康美领域,以科技发展为重点,致力于美容多肽的研发与深耕,为广大消费者的不同皮肤问题提供针对性的解决方案。未来随着护肤市场的发展,湃肽也会紧随步伐,越走越远!


参考文献:

[1] Stefanie Eyerich, Kilian Eyerich, Claudia Traidl-Hoffmann, Tilo Biedermann.Cutaneous Barriers and Skin Immunity: Differentiating A Connected Network[J].Trends in Immunology 2018 Apr,39(4):315-327.

[2] Peter M. Elias. Epidermal lipids, barrier function and desquamation[J].Journal of Investigative Dermatology 1983 Jun,80(1 Suppl):44s-9s.

[3] Eleonora Candi, Rainer Schmidt, Gerry Melino.The Cornified Envelope A Model of Cell Death in the Skin[J].Nat Rev Mol Cell Biol 2005 Apr;6(4):328-40.

[4]张三泉, 高歆婧, 丘文苑,等. TGM1基因表达沉默对角质形成细胞分化及角质化包膜形成相关蛋白表达的影响[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2016, 030(002):123-127.

[5]马捷,张学军.丝聚蛋白的功能及其代谢(Filaggrin)[J].中国皮肤性病学杂志. 2018,32(09).

[6]Nithya, S., Radhika, T. & Jeddy, N. Loricrin - an overview[J].J Oral Maxillofac Pathol 2015 Jan-Apr,19(1):64-8.


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