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多肽,探索治疗阿尔茨海默症的可能

2022-10-21 13:56:19 湃肽市场部 57



近期,年度催泪电影《妈妈!》热映,该片讲述了一位85岁妈妈照顾65岁患有阿尔茨海默症女儿的感人亲情故事。影片聚焦老年群体和阿尔茨海默症家庭,深入剖析阿尔茨海默病如何改变一对老年母女的晚年命运,引发社会各界对阿尔茨海默症的关注。

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电影《妈妈!》剧照

如果给人类的疾病按照残酷性排序,阿尔茨海默症无疑排名靠前。阿尔茨海默症(AD)患者脑海里就像是有一块橡皮,逐渐擦去记忆,从遗忘事物、遗忘亲人到遗忘自己,患者每天都在承受疾病的困扰和忘记的痛苦,他们的身后,是无数个承受着记忆伤痛的家人。

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关于阿尔茨海默症

阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease, AD),是发生在老年期及老年前期,以进行性认知功能障碍、精神行为异常和社会生活功能减退为特征的中枢神经系统退行性病变。1906年德国神经病理学家阿尔茨海默首次报告了一例具有进行性痴呆表现的51岁女性患者的病例,此后在1910年这种病便命名为阿尔茨海默症。

AD是最常见的老年性痴呆症,其认知功能障碍由轻度的情绪不稳、对周围的人冷淡,逐渐发展到重度的健忘、失语、失用乃至失认,最终完全失去肌肉的控制,这对患有AD的老年人及家庭来说,不仅仅在经济方面有着巨大的负担,而且在生活方面也造成了沉重的影响。随着目前社会人口预期寿命的增长,在老年人群范围内AD的发病率呈现大幅上升的趋势。

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阿尔茨海默症治疗市场前景广阔

AD是引起痴呆的最主要原因,据世界卫生组织统计,全球已有超过5500万人患有痴呆症,预计到2050年,这一数字将上升到1.39亿。2019年,全球痴呆症估算相关的公共卫生成本为1.3万亿美元[1]。而我国目前约有1000万AD患者,预计到2050年将增加到3000万[2]。因此,深入研究AD病因和病理机制,加速开发有效的AD预防和诊疗方案,已成为我国乃至全世界神经科医生和生物医药企业的一项重要任务。

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2019年、2030年和2050年患痴呆症的人数(单位:百万)

根据新思界产业研究中心发布的《2021-2026年中国阿尔兹海默症诊断行业应用市场需求及开拓机会研究报告》显示,受医疗水平提升,人均收入增长等因素的带动,我国AD诊断市场规模不断的扩大,在2020年达到220亿元,近四年年复合增长率为3.5%,未来在居民自身健康意识不断提升的大背景下,预计到2025年我国AD诊断市场规模将达到265亿元。若未来我国医疗水平不断提升,AD诊断价格不断降低,且能够健康体检,实现大范围定期筛查,则我国AD诊断市场规将破千亿元左右。就市场方面来看,目前在AD诊断领域布局的企业较少,市场商业化程度较低,未来发展潜力巨大。

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阿尔茨海默症的发病机制

阿尔茨海默症患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩,镜下病理改变以老年斑、神经原纤维缠结(NFTs)和神经元减少为主要特征。老年斑中心是β淀粉样蛋白( B-amyloid, Aβ),神经原纤维缠结的主要组分是高度磷酸化的微管相关蛋白,即tau蛋白。

目前比较公认的阿尔茨海默症发病机制是β-淀粉样蛋白瀑布假说(the amyloid cascade hypothesis),认为β淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,其可诱导tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。同时,阿尔茨海默症患者大脑中存在广泛的神经递质异常,包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。

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阿尔茨海默症的病理生理学[3]

然而从发现阿尔茨海默症到现在100多年,尽管科学家们投入了大量的时间和精力,其发病机制仍不完全清楚,治疗该疾病的药物副作用大且治疗效果有限,因此探索AD发病机制及寻找新的药物靶点仍然是科学界研究的重点。

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多肽-治疗阿尔茨海默症最新研究进展

生物活性肽在自然界中广泛存在,在生命活动中起着非常重要的调节作用。活性多肽作为药物支持和治疗中的一种特殊功能性物质,极具发展潜力和临床应用价值。大量研究表明,多肽在防治脑退行性疾病和认知功能障碍方面有积极的作用。

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LL-37治疗阿尔茨海默症病理新机制

近日,中国科学院昆明动物研究所赖仞研究员团队牵头发现抗菌肽LL-37的表达在AD病人中大脑显著增加,进一步研究发现LL-37可以诱导氯离子通道CLIC1上调和膜转移、并激活CLIC1从而诱导氧化自由基产生、神经胶质细胞过度兴奋、神经性发炎等。

小鼠和猕猴动物实验显示,LL-37可以导致Aβ表达量升高、神经原纤维缠结、神经元死亡,尤其可以导致脑萎缩和侧脑室脑腔体积扩大、神经突触可塑性和认知记忆能力损伤等AD相关病理症状。CLIC1基因敲除小鼠或者干预CLIC1-LL-37互作显著抑制了这些病理症状的发生。有趣的是,他们还比较了不同动物物种来源的LL-37类似物对CLIC1的激活能力,结果发现只有人类和白颊长臂猿来源的LL-37才能激活CLIC1,而小鼠和其他灵长类动物来源的LL-37没有能力激活CLIC1。

基于该结果和以前其他的一些研究及假设,他们谨慎地推论AD也许只在人类和极少数灵长类动物种类上发生。考虑到AD发生与感染的关联性及LL-37作为一种抗菌肽在感染情况下高表达,LL-37可能是AD发生的一种重要驱动因子。此外,该研究也第一次发现了CLIC1的内源性激动剂LL-37。干预LL-37、CLIC1或者CLIC1-LL-37互作提供了可能的AD治疗或者药物研发策略。 

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LL-37激活CLIC1通道诱导神经毒性促进阿尔茨海默症疾病进程[4]


一种有潜力治疗阿尔茨海默症的肽

美国阿拉巴马大学的研究人员开发了一种有潜力治疗阿尔茨海默症的肽,主要是针对阿尔茨海默症中的癫痫发作,研究结果以A peptide blocking thethe ADORA1-neurabin interaction is anticonvulsant and inhibits  epilepsy in an Alzheimer’s model [5]为题发表在JCI insight 上。

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内源性腺苷激活a1受体(A1R)是一种自我终止癫痫发作和保护神经元免受兴奋性毒性的内在机制。然而,靶向A1R治疗神经系统疾病的药物已被其在神经系统外广泛表达相关的副作用所阻碍。在这里,研究人员的目标是靶向神经特异性的A1R/神经abin/调节蛋白4(A1R/神经abin/RGS4)复合物,该复合物决定大脑中A1R信号强度和反应结果。他们开发了一种肽,可以阻断A1R-神经蛋白相互作用以增强A1R活性。

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图1.A1R-CT肽显示有效的抗癫痫和神经保护作用。

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图2.鼻内注射A1R-CT肽可有效降低APP/PS1小鼠大脑中的癫痫活动。

在侧脑室内或静脉注射这种肽,对红藻酸盐引起的癫痫发作和神经元死亡有明显的保护作用。此外,在自发性癫痫发作的AD小鼠模型中,鼻腔传递这种阻断肽降低了癫痫发作频率。值得注意的是,该肽的抗惊厥和神经保护作用通过增强大脑内源性腺苷的A1R功能来实现,从而避免了与外周组织和器官中A1R激活相关的副作用。他们的研究揭示了潜在的新的抗癫痫疗法,适用于癫痫和其他神经系统疾病与癫痫的并发发作。


Humanin降低阿尔茨海默症患病风险

2020年6月23日,美国南加州大学的Pinchas Cohen等人在 Aging 杂志上发表题为:The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan[6]的研究论文。

该研究首次证明了来自线粒体的多肽——Humanin,能够延长寿命,降低阿尔茨海默氏症等年龄相关疾病的患病风险,对调节动物和人类的身体健康和寿命至关重要。

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长期的研究表明,线粒体不仅仅细胞的能量工厂,还与细胞的许多生命活动息息相关,譬如细胞凋亡等。humanin是线粒体内新发现的一种多肽,在所有动物中都能找到它的存在。这意味着humanin是一种在进化过程中高度保守的蛋白,并可能发挥着重要作用。

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研究人员分析了一小部分阿尔茨海默症患者和对照组的脑脊液样本,发现阿尔茨海默症患者的humanin水平要低得多。此外,在新生儿脐带血样本中,高水平的humanin与高水平的线粒体DNA (mtDNA)拷贝数相关。

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线粒体DNA拷贝数的减少本身与许多不同的疾病有关,如癌症、肾脏疾病病和心血管疾病等,而humanin水平会随线粒体DNA (mtDNA)拷贝数的减少而降低,这意味着humanin能降低阿尔茨海默氏症等年龄相关疾病的患病风险。

关于阿尔茨海默症的研究,研究者们从未停止探索的脚步,小编相信,总有一天,守得云开见月明图片未来,随着对生物活性肽的深入研究,将会有更多的对阿尔茨海默症有重大意义的生物活性肽会被发现,为阿尔茨海默症的防治提供新的策略。

05

湃肽 高技术壁垒的多肽合成研发平台

浙江湃肽生物股份有限公司成立于2015年,是一家具有央企背景,以“医药多肽”产品研发及生产为主的国家级高新技术企业,也是唯一一家国家级“专精特新”小巨人多肽生产企业,设有浙江省博士后工作站和院士专家工作站,拥有全球领先的全固相合成多肽开发与生产工艺,多肽相关发明授权专利38项,是目前国内专业提供多肽产品生产规模较大,品种较全,科技含量较高的企业。

目前公司一期占地12.6亩,二期57.72亩,二期建成后将具备年产多肽原料1200KG 的生产能力,三期工程占地610亩,目前已征地304亩,计划年内开工建设,将建成中国最大的多肽产业园和多肽中央研究院,并通过不断引进高层次人才、完善研发平台、布局前瞻性技术等方式,提高企业整体核心竞争力,努力成为多肽行业方向标。

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未来,湃肽将继续深耕多肽产业化领域的高值开发,不断创新和突破,积极布局创新药的产研,为推动医药大健康产业持续利好发展,贡献自己的一份绵力。

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参考文献:

[1]Greenblatt C, World Health Organization. Dementia. [September 28,2021]; Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia.

[2]王英全,梁景宏,贾瑞霞,徐勇.2020-2050年中国阿尔茨海默病患病情况预测研究[J].阿尔茨海默病及相关病,2019,2(01):289-298.

[3]Akash Verma,Digambar Kumar Waiker,Bhagwati Bhardwaj,et al.The molecular mechanism, targets, and novel molecules in the treatment of Alzheimer’s disease.Bioorg Chem 2022 Feb;119:105562.

[4]Xue Chen,Suixin Deng,Wenchao Wang,et al.Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer's disease progression.Mol Psychiatry 2022 Sep 22.

[5]Shalini Saggu,Yunjia Chen,Liping Chen,et al.A peptide blocking the ADORA1-neurabin interaction is anticonvulsant and inhibits epilepsy in an Alzheimer's model.JCI Insight 2022 Jun 8,7(11):e155002.

[6]Kelvin Yen, Hemal H Mehta, Su-Jeong Kim,et al.The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan.Aging (Albany NY) 2020 Jun 23,12(12):11185-11199.