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前沿分享-你想知道的多肽资讯这里都有!

2022-08-01 09:11:15 linda 83

哈喽大家好,小编与大家又见面啦~时间眨眼来到了七月末尾,更炎热灿烂的八月即将到来!这预示着本月的多肽前沿资讯将如期而至,也希望这些资讯能够帮助到大家。

多肽是构成蛋白质的结构片段,更是蛋白质发挥作用的活性基因部分。它是介于大分子蛋白质和氨基酸之间的一段最具活性、易吸收、生理功能效价最高的一种崭新的营养物质。最近几年,天然活性多肽以其独具的生理活性功能,在人类疾病治疗及保健养生领域中的地位日趋重要,目前已成为国际研究的热点之一。新时代,多肽正在成为医药界冉冉升起的新星。

那么本月会有哪些重要的多肽前沿资讯呢?下面就跟随小编一起来了解详情吧!

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#1

Gut:赵方庆团队开发靶向菌肠脑轴的新型减肥多肽药物[1]

2022年7月8日,中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队与陆军军医大学魏泓团队合作,在 Gut 期刊上发表了题为:A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota 的研究论文。

该研究利用小鼠、大鼠以及猕猴等多种饮食性肥胖动物模型,研究并证实了由该团队自主开发的可口服小肽D3具有显着的减重作用。

该小肽通过靶向“菌肠脑轴”(microbiota-gut-brain axis),刺激肠道上皮细胞产生更多厌食激素(尿鸟苷素,UGN),并促进下丘脑中具有抑食效应的 POMC 神经元活动增强,降低动物摄食量;此外,该小肽还可以显着改善肠道菌群平衡,提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)丰度。

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首先,该团队从人体体液防御素被肠液酶消化后的终产物中筛选到一条可改善代谢功能的小肽,随后基于智能设计对其改造获得具有高细胞亲和力的小肽D3。相较于同系列其他衍生物,D3使高脂饮食的小鼠、大鼠以及猕猴体重分别下降约12.06%(8周)、8.89%(10周)和7.71%(6周)。此外,D3对于已肥胖的小鼠具有同样的减重作用,并可降低由高脂饮食导致的高血糖,改善胰岛素耐受性。

通过对D3作用机制的研究发现,口服后D3主要在小肠部位被肠上皮细胞吸收,显着促进后者表达厌食激素 UGN,同时下丘脑中具有抑食效应的 POMC 表达神经元活动增强、表达增加,最终降低小鼠摄食量;而D3对小鼠的间接能量代谢影响有限。

研究人员进一步发现D3处理后小鼠肠道菌群结构发生显着变化,表现为厚壁菌门/拟杆菌门比值降低,Oscillospira 和 Desulfovibrio 等菌属显着减少而 Bacteroides 和 Akkermansia 等菌属显着富集,定量结果显示 Akkermansia 丰度提高了约100倍。将D3处理小鼠的菌群或单菌 Akkermansia 移植给肥胖小鼠后同样具有减重作用。

该研究首次研发出安全性高、可口服减肥的小分子肽,并且系统地阐述了D3的作用靶部位及其分别针对宿主和肠菌的双重作用机制,提示D3具有良好安全性、可抵抗饮食性肥胖候选药物的潜力。

该研究为拓展可口服小分子药物的体内外筛选方法提供了新思路,同时为围绕“菌—肠(UGN)—脑(GUCY2G)轴”开发抗肥胖药物提供了新靶标。

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D3作用机制概览



#2

J Clin Invest: 人β-防御素-3通过自噬激活减轻特应性皮炎样炎症[2]

近日,来自日本军田大学医学院研究生院的研究者们在J Clin Invest杂志上发表了题为“Human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway”的文章,该研究揭示了AD自噬的一种新的免疫调节机制,并强调了皮肤来源的抗菌肽HBD-3在AD中的治疗作用,其作用是通过调节自噬来实现的。

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人β防御素(Hbd)-3具有抗菌和免疫调节活性;然而,其对自噬调节的作用尚不清楚,自噬在特应性皮炎(AD)表皮屏障调节中的作用也知之甚少。在本研究中,角质形成细胞自噬在AD患者和AD小鼠模型的皮肤病变中受到抑制。

有趣的是,HBD-3通过激活角质形成细胞自噬来减轻IL-4和IL-13介导的紧密连接(TJ)屏障的损伤,该激活涉及芳香烃受体(AhR)信号转导。虽然自噬缺陷损害了表皮屏障并加剧了炎症,但HBD-3减轻了AD患者的皮肤炎症并增强了TJ屏障。

重要的是,在自噬缺陷的AD小鼠和AhR抑制的AD小鼠中,HBD-3介导的TJ屏障的改善被取消,这表明HBD-3介导的自噬在AD的表皮屏障和炎症调节中发挥作用。因此,自噬参与了AD的发病,HBD-3可用于治疗目的。

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Mbd-14对AD小鼠的改善作用需要AHR信号

综上所述,本研究证明了功能失调的自噬在产生维持AD慢性炎症的表皮屏障缺陷中起着关键作用。此外,本研究强调了HBD-3作为一种新的自噬激活剂在治疗AD的新方法中的作用,该方法通过自噬激活发挥作用,并揭示了AhR在HBD-3介导的自噬中的重要性。该研究建议HBD-3作为治疗AD等皮肤疾病的治疗靶点,这些疾病的特征是自噬功能障碍和皮肤屏障。



#3

Nature:李浩等揭示让记忆积极或消极的关键机制[3]

美国索尔克生物研究所 Kay Tye 研究组在 Nature 发表了题为:Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala 的研究论文。

该研究发现了大脑中负责将好的感觉或坏的感觉与记忆联系起来的分子——神经紧张素(neurotensin),阐述了神经紧张素作为脑多肽对调控杏仁侧核神经通路和学习能力的作用。这为更好地理解为什么有些人相比积极情绪更容易保留负面情绪铺平了道路。

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为了研究大脑是如何在学习中分配情绪效价,研究团队通过巴夫洛夫制约法(Pavlovian conditioning)在小鼠中模拟奖励和惩罚学习。在奖励学习的行为模型里,小鼠会学习将一个频段的声音和蔗糖奖励联系起来。而在惩罚学习的模型里,小鼠将会学习用另一个频段的声音来预测足部电击。

研究团队发现在小鼠的学习模型里,大脑会根据奖励或者是惩罚来调控一种神经多肽,神经紧张素(neurotensin)的释放。在奖励学习中,神经紧张素会加强释放到杏仁核之底侧核,促使杏仁核之底侧核神经元对奖励刺激产生反应,从而增强奖励学习。而在惩罚学习里,神经紧张素的释放会被抑制,从而促使杏仁核之底侧核对惩罚刺激产生反应并且增强惩罚学习的效率。

综上所述,该研究揭示了神经紧张素作为一种神经多肽通过调控杏仁核之底侧核神经通路活性,从而调控学习中情绪效价分配的神经机理。此发现会对更全面的理解包括焦虑症,抑郁症,和药物成瘾在内的精神情绪疾病有重大帮助,并且帮助开发全新的精神疾病药物靶点。



#4

Acadia提交针对罕见儿科疾病Rett syndrome新药上市申请[4]

7月18日,Acadia宣布向FDA提交了trofinetide治疗成人和2岁以上儿科瑞特综合征(Rett syndrome )患者的上市申请。

瑞特综合征是一种罕见的遗传性神经发育障碍,是由一种叫做MECP2.3的基因的X染色体突变引起的,常发生在女童身上,通常在18个月后才表现出明显的症状。瑞特综合征对中枢神经系统功能造成严重损害,包括失去沟通技能、有目的地使用手、步态异常以及手的定型动作,如扭手/挤手、拍手/拍击、漱口和洗漱/摩擦自动化。患有Rett综合征的患者还可能出现一系列其他症状,如胃肠道并发症、骨骼异常、神经内分泌异常、破坏性行为和焦虑样行为,以及情绪调节障碍和睡眠障碍。目前,全球尚无治疗瑞特综合征的药物。

trofinetide是一种胰岛素样生长因子1(IGF-1)氨基末端三肽的新型合成类似物,被认为可以刺激突触成熟,克服瑞特综合征病理生理学特征的突触和神经元不成熟,通过减轻神经炎症和支持保护突触功能来治疗瑞特综合征的主要临床症状,曾获得FDA授予的快速通道资格和孤儿药资格,同时还获得罕见儿科疾病药物资格,如果获批,能够获得一张优先审评券。

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Trofinetide分子结构

此次上市申请主要基于III期Lavender研究的结果。在187例5~20岁瑞特综合征患者中,trofinetide相比安慰剂显著改善了第12周的瑞特综合征行为问卷调查评分 (RSBQ,)和临床疗效总评量表(CGI-I)评分。



#5

前沿 | 有效逆转2型糖尿病相关代谢异常,肽分子有望成为“first-in-class”疗法[5]

近日,内分泌代谢领域学术期刊Diabetes刊发了一项研究,科学家成功开发出一种新型肽分子PATAS,在小鼠模型中它有效逆转了可能引发2型糖尿病的代谢异常状况。

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作为常见的代谢异常病症,2型糖尿病(T2D)主要表现为血液中葡萄糖水平的异常升高,但它与1型糖尿病的发病机制有所不同。1型糖尿病是由于患者的免疫系统自我攻击导致胰腺细胞损伤,继而引发胰岛素分泌受阻,而T2D则是因机体的胰岛素抵抗所造成的。由于肥胖和人口老龄化,T2D的发病率逐年攀升,法国国家健康与医学研究院(Inserm)指出,“十多年来,仍然没有任何颠覆性的T2D疗法进入市场。”

肥胖与胰岛素抵抗有着密切联系。脂肪细胞是机体代谢健康的重要调控因子,它们参与调控了机体胰岛素敏感性。肥大性脂肪细胞会出现糖摄取异常并导致胰岛素抵抗,这种现象存在于Alstrom综合征患者中(一种由于ALMS1基因突变所导致的单基因遗传病)。

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早期研究表明,由ALMS1蛋白功能失调所引起的脂肪组织异常在患有早发型T2D的Alstrom综合征患者中会引起严重的胰岛素抵抗。当研究人员将研究关注点转向ALMS1以及它和其他脂肪细胞蛋白的关系时,发现在没有胰岛素的情况下,ALMS1与脂肪细胞中的PKCα蛋白结合;胰岛素刺激会导致ALMS1和PKCα分离并将PKCα的相关功能结构域释放出来,从而使得葡萄糖进入细胞。然而在患有胰岛素抵抗的T2D人群中,两种蛋白质之间的结合得以维持,这造成了细胞糖摄取能力的降低。据此,研究人员围绕在ALMS1-PKCα结合状态下被抑制的功能结构域序列展开了筛选工作,并成功鉴定出可修复脂肪细胞糖摄取能力的肽段序列,研究人员将其命名为“PATAS”,它可以改善啮齿动物模型的全身性胰岛素抵抗、糖耐受不良、空腹血糖、肝脏脂肪变性和纤维化等多个代谢状况。

在文中,作者写道:“在生物体内,PATAS降低了啮齿动物的全身胰岛素抵抗程度,并改善了葡萄糖耐受不良、空腹血糖、肝脏脂肪变性和纤维化等状况,故而PATAS代表了一种全新的‘first-in-class’肽类药物,它通过靶向脂肪细胞来改善胰岛素抵抗及其相关的合并症。”下一步研究计划是开展评估PATAS疗效的临床试验,在新闻稿中,研究人员表示这种药物不仅可以治疗T2D,还可以治疗同样有着脂肪细胞功能障碍和胰岛素抵抗症状的心脏代谢疾病。


发展与多元化催生着多肽产业领域更新迭代,持续学习则是我们作为专业人士应有的职业素养。好了,本月的多肽前沿资讯分享就到这里,希望对你有所帮助~我们下期再见!


湃肽 高技术壁垒的多肽合成研发平台

浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有超强研发技术团队,已成功研制多个多肽原料药,攻克了在合成端的技术壁垒和价格壁垒。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

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参考资料:

[1]Zhanzhan Li,Bing Zhang,Ning Wang,Zhenqiang Zuo,Hong Wei ,Fangqing Zhao.A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota.Gut 2022 Jul 8,gutjnl-2022-328035.

[2]Ge Peng,Saya Tsukamoto,Risa Ikutama,et al.Human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway.J Clin Invest 2022 Jul 14;e156501.

[3]Hao Li,Praneeth Namburi,Jacob M Olson,et al.Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala.Nature 2022 Jul 20.

[4]医药魔方Info.Acadia提交针对罕见儿科疾病Rett syndrome新药上市申请.

[5]Edwige Schreyer,Cathy Obringer,Nadia Messaddeq,et al.PATAS, a First-in-Class Therapeutic Peptide Biologic, Improves Whole-Body Insulin Resistance and Associated Comorbidities In Vivo.Diabetes 2022 Jul 13.


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