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多功能选手|生长抑素类似物奥曲肽

2022-07-11 08:33:49 linda 36


生长抑素是一种人体内自然合成的能发挥抑制分泌作用的多肽类激素,广泛分布于中枢和外周神经系统、内分泌胰腺、消化道等器官组织。该物质在1973年由诺贝尔医学奖获得者吉列明教授发现,后来被开发成药物。但天然的生长抑素在体内半衰期很短,需要连续不停输注方可形成治疗效果。基于此科学家根据生长抑素的结构,开发了各种人工合成的生长抑素类似物。目前临床上常用的有普通生长抑素及其类似物,如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽。其中奥曲肽是目前医学界应用最广、销量最大的生长抑素产品。奥曲肽上市40多年来,由于其作用明显、副作用小,一直是内分泌和消化科的必备产品。

目前奥曲肽普通剂型在国内市场中主要针对肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血、急性胰腺炎等方面的治疗。下面我们就来认识下这位“多功能”选手吧~

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关于奥曲肽


奥曲肽是什么

奥曲肽(Octreotide)是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物,其生理作用包括抑制生长激素功能,抑制胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌,减少内脏血流量,降低胃肠道运动等,临床上用于食道-静脉曲张出血的紧急治疗、肢端肥大症的治疗以及与胃肠内泌肿瘤有关的治疗等。醋酸奥曲肽注射液最初由诺华研发,并于1988年在美国上市。与天然生长抑素相比,奥曲肽半衰期长,对生长激素分泌的抑制比对胰岛素分泌的抑制更强,选择性更佳,而且不引起激素的反弹性高分泌。因此,奥曲肽已基本取代生长抑素作为几种疾病的治疗剂。

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奥曲肽结构及作用机理[1]

奥曲肽是一种类似于生长抑素的多肽激素,相对于生长抑素,奥曲肽在结构上进行了三处改进:精减了6个不稳定的氨基酸,保留生长抑素核心功能基团;色氨酸改为右旋,病理状态下对高表达受体选择性高,具有靶向性;改良N/C端,去除酶降解点。

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奥曲肽作用于生长抑素受体,该受体通过抑制蛋白G与磷脂酶C偶联,引起血管平滑肌收缩。G蛋白的α和β亚基分别抑制腺苷环化酶和刺激磷脂酶C。在细胞水平上,与生长抑素一样,奥曲肽通过 L 型钙通道诱导钙进入增加,这导致平滑肌细胞中通过兰尼碱受体钙释放通道增加钙诱导的钙释放,从而通过与钙-钙调素的相互作用激活肌球蛋白轻链激酶,从而启动收缩周期。肌浆网中钙的释放也是由于磷脂酶C增强了1, 4,5-肌醇三磷酸的形成。因此,奥曲肽类似于内源性生长抑素的作用,抑制垂体前叶激素的释放,包括促甲状腺激素和生长激素,以及胃肠内分泌系统的激素,如胰岛素和胰高血糖素。


奥曲肽的由来


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1973年Guillemin博士从绵羊下丘脑分离出14肽,当时命名为生长激素抑制因子,后改名为生长抑素。

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1983年生长抑素上市但由于生长抑素半衰期非常短(1-3min),临床应用受限。

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1987年山德士公司和Guillemin博士合作,优化了结构,合成了生长抑素类似物奥曲肽。

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1988年善宁上市,善宁作为创新药,对疾病治疗产生了实质性的推动作用,在1991年荣获药物研发领域最高殊荣---PrixGalien奖。

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醋酸奥曲肽注射液于1993年开始进入中国市场。


奥曲肽市场应用

奥曲肽的商品名为善宁(Sandostatin),用于治疗1)肢端肥大症,2)类癌瘤,3)血管活性肠肽瘤和3)食管静脉曲张性出血,应用场景非常丰富。Sandostatin有普通注射剂和缓释微球两种剂型,分别于1988年和和1998年被FDA批准;两种剂型均有多种规格。

长期的注射治疗,不仅过程非常繁琐而且会给患者带来痛感和注射位置发胀及不适感,现如今口服剂型的研发,成功避免了注射带来的痛苦。2020年6月26日,Chiasma,Inc.(纳斯达克股票代码:CHMA)宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了奥曲肽胶囊用于对奥曲肽(octreotide)或兰瑞肽(lanreotide)有反应并耐受治疗的肢端肥大症患者的长期维持治疗。值得一提的事,MYCAPSSA是FDA批准的首个也是唯一的口服生长抑素类似物。

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综上可知,奥曲肽适用范围广,用量大,是一种与我们日常生活息息相关的药物,并且随着对它的研究之多,研究之深入,应用范围和用量也会逐渐增多。因此,奥曲肽的市场应用前景不可限量。





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奥曲肽的临床应用


肢端肥大症[2]

奥曲肽能够降低肢端肥大症病人(包括手术、放射治疗或多巴胺受体激动剂治疗失败者)的生长激素和(或)生长激素递质C浓度。应用奥曲肽治疗后,儿乎所有肢端肥大症病人均出现有临床意义的血生长激素浓度显著降低(可降低50%或更多),且有半数病人血生长激素浓度降到正常水平,(<5ng/L)。大多数病人的临床症状都得到明显的改善。Newman等[3]报道84例肢端肥大症病人,经奥曲肽治疗12个月后,病人的头痛、多汗及关节痛缓解率分别为95%,87 %及83%。


消化道内分泌肿瘤

目前大量的研究结果表明,奥曲肽可用于消化道多种内分泌肿瘤包括舒张血管肠肽瘤(VIPoma)、类癌、胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤等的治疗。有报道认为应用奥曲肽长期治疗VIPoma,不仅可以降低血管活性肠肤的分泌,还可控制腹泻、维持水平衡,并缩小肝内转移灶。Kvols等[4]对25例转移性类痛和类痛综合征的研究表明,应用奥曲肽后88%的病人症状明显减轻,且疗效可维持12个月以上。奥曲肽具有降低血清胰岛素水平,升高血糖的作用[5],可用于功能性胰岛细胞瘤严重低血糖症状的治疗,还可用于治疗肤高血糖素瘤引起的皮肤损害,增加病人体质量,并降低胰高血糖素水平。


急性胰腺炎

奥曲肽治疗急性水肿性胰腺炎和重症胰腺炎的效果较好。其治疗的关键在于迅速、有效地阻止胰酶的释放和活化,阻断胰腺自身组织的消化。奥曲肽通过直接和间接地抑制胰液分泌,松弛胆管口括约肌,降低胰管压力,减少胰管内胰液进入胰腺组织,减轻由此引起的胰腺自身消化,从而在急性胰腺炎的治疗中发挥重要作用[6]


食管胃底静脉曲张破裂出血

国外文献报道奥曲肽对食管静脉曲张破裂出血24h止血率为53%~100%,其止血效果与三腔二囊管压迫止血相近,效果明显优于血管加压素[7]。国内有关奥曲肽治疗上消化道出血的报道较多。邵燕等[8]比较了奥曲肽治疗上消化道出血10例与垂体后叶素加硝苯地平治疗8例的效果,结果显示奥曲肽组止血率、止血速度均明显优于对照组。还有人报道用奥曲肽治疗10例静脉曲张出血有效率为90%,证明其疗效可靠。现已证明奥曲肽治疗消化道出血与其减少胃肠道血流的作用有关。


肠梗阻

许庆华等[9]对23名肠梗阻患者进行临床分析比较,发现应用奥曲肽后临床症状提前3d消失,肛门排气时间明显提前,平均住院时间缩短3d,差异有显著性。奥曲肽辅助治疗能有效减轻症状,缓解肠管扩张,促进肠蠕动,解除肠梗阻。


其他

目前,奥曲肽在临床上还被广泛地应用于治疗系统性硬化征、肠易激综合征、癌瘤恶病质、倾倒综合征、银屑病、体位性低血压、手术中低血压等。此外,近几年国外有许多将奥曲肽作为肿瘤靶细胞导向的工具,用于肿瘤的早期诊断和局部的放射治疗和化疗的报道[10]





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奥曲肽未来市场前景


市场重磅药物——奥曲肽

1988年,全球第一款由诺华研发的醋酸奥曲肽注射液在美国上市。为提高患者用药便利性,诺华于1998年推出注射用醋酸奥曲肽微球,将给药周期延长至4周,显著提高药物作用时间。由于良好的临床效果,奥曲肽微球上市后全球峰值销售额超过16亿美金,属于重磅炸弹品种。

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来源:Novartis公司官网

2003年,“重磅炸弹”进入中国,由于价格高昂(是普通注射剂的百倍),奥曲肽微球的市场并没有被打开,仅占该品约10%的市场份额,国内表现平平。

至2018年,通过医保谈判,奥曲肽微球终于进入医保报销目录乙类范围,医保支付标准7911元(30mg/瓶),5800元(20mg/瓶),自此,市场开始慢慢扩量。

不过,国内支撑奥曲肽销量的仍为其注射剂型。

2020年数据,奥曲肽样本医院销售额6.85亿元,其中,醋酸奥曲肽注射液5.21亿元,约占76.1%的市场;奥曲肽微球1.17亿元,约占17.1%;注射用醋酸奥曲肽0.47亿元,约占6.8%。原研诺华仅凭醋酸奥曲肽注射液(1ml:100ug规格)便挑起奥曲肽超七成的销售额,且随着该药品美国专利的到期,引得一众国内厂商青睐,纷纷入局。未来,市场格局或将发生巨变。

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来源:米内数据库

前瞻产业研究院预计在2021-2025年随着新冠疫情的缓解,中国市场奥曲肽销售额将有恢复性的增长。此外,与同类药物相比,奥曲肽作用时间长,不仅能广泛抑制消化液的分泌, 还能促进肠黏膜对消化液的吸收。基于这种优势,奥曲肽的销售额和销售量还有上升的空间。同时,近年来中国居民的生活节奏加快,不规律的饮食习惯加大了患各类肠胃病的患病率,因此中国市场对奥曲肽的需求将不断扩张,预计奥曲肽在中国市场的销售额在2021-2025年将呈现增长。

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湃肽 高技术壁垒的多肽合成研发平台


浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有超强研发技术团队,已成功研制多个多肽原料药,攻克了在合成端的技术壁垒和价格壁垒。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

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优异的市场表现源自显著的疗效。奥曲肽的适应症非常广泛,包括消化道出血、胰腺炎、胰腺手术、神经内分泌肿瘤、肠梗阻、胃肠胰瘘、肢端肥大症、放化疗相关性腹泻等,涉及多个科室。作为一款市场份额如此巨大的药品,奥曲肽被国内厂家争相仿制。湃肽作为多肽领域为数不多的具有持续研发实力的国内企业,始终以多肽药物为核心,坚持科技创新驱动发展,持续提升工艺技术和研发实力,逐步形成在消化、妇产、感染、镇痛、肿瘤和糖尿病等多个治疗领域的产品战略布局。





参考文献:

[1]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544333/

[2]张壹言,顾明君.奥曲肽治疗肢端肥大症[J].中国新药与临床杂志,1999,18(2):108.

[3]C B Newman,S Melmed,P J Snyder,et al.Safety and efficacy of long-term octreotide therapy of acromegaly: results of a multicenter trial in 103 patients--a clinical research center study.J Clin Endocrinol Metab 1995 Sep,80(9):2768-75.

[4]L K Kvols,C G Moertel,M J O'Connell,et al.Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue.N Engl J Med 1986 Sep 11,315(11):663-6.

[5]K Oberg.Interferon-alpha versus somatostatin or the combination of both in gastro-enteropancreatic tumours.Digestion 1996,57 Suppl 1:81-3.

[6]M. Binder,W. Uhl,H. Friess,et al.Octreotide in the treatment of acute pancreatitis: results of a unicenter prospective trial with three different octreotide dosages.Digestion 1994,55 (Suppl 1): 20.

[7]S J Hwang,H C Lin,C F Chang,et al.A randomized controlled trial comparing octreotide and vasopressin in the control of acute esophageal variceal bleeding.J Hepatol 1992 Nov,16(3):320-5.

[8]邵燕,陆琪,徐耀传.奥曲肽治疗食管静脉曲张破裂出血的疗效-费用比对照分析[J].上海医学 1995,18(9):548.

[9]许庆华,刘鹏飞.奥曲肽治疗23例肠梗阻临床分析[J].中国现代药物应用 2008,2(11):47-48.

[10]B Stolz,P Smith-Jones,R Albert,et al.Somatostatin analogues for somatostatin-receptor-mediated radiotherapy of cancer.Digestion 1996,57 Suppl 1:17-21.


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