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亮丙瑞林|湃肽接轨国际,加速多肽原料药产业化进程

2022-06-20 08:30:10 linda 52

多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,通常由10-100个氨基酸分子组成,其连接方式与蛋白质相同,相对分子质量低于10000Da。多肽在医药领域已有广泛的应用,主要包括多肽药物、多肽疫苗、多肽诊断试剂等。

多肽类药物是多肽在医药领域的应用,是一类新的药物,其分子大小介于小分子化学药物与大分子蛋白、抗体类药物之间,均衡了小分子化药和大分子蛋白类药物的优点,性质稳定,生产工艺易控制,成为当下研发热点。


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全球多肽药物发展迅速,成为研究热点

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多肽广泛存在生物体内,迄今发现的多肽已达数万种,参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动,在生命活动中发挥重要作用。

多肽药物具有疗效显著、安全性高、适应症广的优点,随着生物技术与多肽合成技术日益成熟,已开发上市或处于临床试验期的多肽药物种类不断增多。多肽药物可以广泛应用在内分泌系统、免疫系统、消化系统、心血管系统等疾病的治疗领域,对肿瘤、糖尿病、肝炎等慢性病具有良好治疗效果。全球多肽药物开发应用时间较短,但市场发展迅速,已经成为医药行业研究的热点。

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多肽药物的主要治疗领域及品种具体情况

从多肽的应用范围来看,糖尿病领域是多肽的重点发展方向。包括礼来的GLP-1 度拉糖肽 ,诺和诺德的利拉鲁肽,索马鲁肽。2021年销售额分别为:64.72亿美元,23.96亿美元以及53.64亿美元。同时瑞林类药物(激素调节类药物)也是多肽的重要应用领域,包括武田的亮丙瑞林(GnRHA调节剂)以及诺化的奥曲肽(生长抑素类)。

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来源:深度价值投研笔记

从市场空间来看,根据相关数据统计显示,2020年多肽药物市场价值达315亿美元,而其发展迅猛之势,预计未来5年市场价值将增长9%,具有巨大的增长空间。截至2021年2月,全球获批多肽药物约有80种,超过400多个多肽分子处于临床前研究;2021年12月,全球有356个多肽分子处于临床开发阶段,相较2020年同比增长43.5%。多肽研发未来将是备受追逐的研究领域。

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来源:Research Nester


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化学合成多肽的优势

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到现在,人们已发现和分离出一百多种存在于人体的肽,对于多肽的研究和利用,出现了一个空前的繁荣景象。多肽的全合成不仅具有很重要的理论意义,而且具有重要的应用价值。通过多肽全合成可以验证一个新的多肽的结构;设计新的多肽,用于研究结构与功能的关系;为多肽生物合成反应机制提供重要信息;建立模型酶以及合成新的多肽药物等。

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多肽化学合成流程

合成多肽来源主要有化学合成和生物合成两种途径,相比较于生物合成存在高效表达等技术难题且成本昂贵,难以用于规模生产,化学合成的多肽拥有无与伦比的优势,包括生产成本可控,氨基酸长度可控,尤其对与小分子寡肽类优势更加明显,杂质成分可控,可制定相对准确的质量标准,易于工业化生产;同时最大特色对于一些非天然存在的多肽种类(如乙酰基六肽-8不是天然存在的多肽)可以规模化可控生产。化学合成多肽已经成为目前多肽的一种主流合成方法,尤其在药品领域,基本都是化学合成多肽,酶解与基因工制成的多肽非常少见。

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经过多年发展,多肽合成的产业化技术已经逐步成熟。5个氨基酸以下适用于液相合成,5-40个氨基酸选用固相合成更合适,40个氨基酸以上采用生物合成方法更佳已逐步成为一种共识。通过传统的合成方法,目前已经能够比较容易的规模化部分结构较为简单的多肽产品。


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亮丙瑞林-促性腺激素的抗癌多肽类药代表

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亮丙瑞林为促性腺素释放素(GnRH)类似物,是由9个氨基酸构成的肽类,用于治疗对性激素依赖疾病(前列腺癌、子宫内膜异位等)。国内常用的三种瑞林亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林,均有着巨大的市场,以亮丙瑞林为首。

目前临床上主要使用亮丙瑞林的醋酸盐,是由于醋酸亮丙瑞林室温下性能更稳定,但注射溶液一旦打开或利用专用溶剂将灭菌粉末配成溶液后应立即使用,剩余药液应废弃。可用于子宫内膜异位症和子宫肌瘤、青春期中枢性性早熟、绝经前乳腺癌及前列腺癌的药物去势治疗,也用于常规激素治疗禁忌或无效的功能性子宫出血。也可作子宫内膜切除术前用药,可使内膜均匀变薄,减轻水肿,降低手术难度。

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亮丙瑞林最初由日本研发,于1989年获得FDA批准,大约2000年进入中国市场,2021年最新样本医院数据,全年度亮丙瑞林销售规模超42亿元,同比增长30.72%,潜力巨大。

2020年5月,美国FDA批准Tolma的亮丙瑞林用于治疗两岁及以上患有中枢性性早熟(CPP)儿童的新药申请。该剂型为注射混悬剂,利用专有聚合物凝胶技术,使得注射后形成原位凝胶,以持续和控释方式释放亮丙瑞林,可实现0.375ml的小剂量注射,6个月皮下注射给药一次。目前,全球对于亮丙瑞林药物研究主要集中在微球剂型的开发。

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来源:米内数据库

值得注意的是,亮丙瑞林属于多肽类药物,口服无效,必须注射使用,而且其半衰期短、治疗周期长,需要反复注射,因此需做成微球制剂以延长其半衰期,降低注射次数。

微球制剂有着很高的技术壁垒,粒径大小不一,成本高,难度大,较难保证产品质量的稳定可靠。最大的难点就在于如何实现产业化,由于微球制剂难以线性放大生产,需要探索合适的参数以实现微球制剂的稳定放大生产,因此对技术要求较高。

由于技术壁垒较高,微球领域天然具备较高的护城河和较好的竞争格局,微球技术壁垒的突破将极大地带动亮丙瑞林的发展,也将推动整个产业的新布局。

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微球制剂国内上市产品


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湃肽醋酸亮丙瑞林接轨国际市场

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作为原料药行业龙头企业,湃肽一直以“做中国人用得起的多肽”为使命,积极推动核心业务的发展腾飞。同时,湃肽多肽原料药布局全面,在研原料药进度领先,公司有望引领多肽产业发展大潮。截至目前,国内醋酸亮丙瑞林原料药市场仅有湃肽生物在内的少数几家企业参与,保持了良好的竞争态势,未来发展潜力巨大。

2021年12月,湃肽的醋酸亮丙瑞林原料药通过国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)审评审批,2022年3月通过了欧盟的技术审评,获得CEP证书。醋酸亮丙瑞林的先后获批,将有利于公司加快原料药产业布局,丰富原料药品种,完善原料药产品结构,进一步提升公司核心竞争力。同时,这有助于湃肽进一步接轨国际市场,为推动国产多肽的国际化提供便利通道。

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由于微球研发和产业化壁垒较高,目前专注于微球制剂开发的国内药企仅有少数几家,在微球产业化方面,圣兆药物是为数不多具备成熟开发能力的企业。2022年4月,湃肽与圣兆药物双方建立战略合作伙伴关系,以优秀的企业理念,充分发挥各自在多肽原料药与制剂的研发及产业化等方面的优势,深入开展多肽领域的合作,加速推进亮丙瑞林微球产业化。此次合作,将有利于湃肽发挥多肽产业体系优势和规模优势,推动原料药制剂一体化发展,提升供应链稳定性,实现公司市场业绩的持续健康增长和增强产品市场竞争力。

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湃肽 高技术壁垒的多肽合成研发平台

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浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有超强研发技术团队,已成功研制多个多肽原料药,攻克了在合成端的技术壁垒和价格壁垒,其中亮丙瑞林原料药在中国已成功报批,并取得欧洲药监局颁发的CEP证书。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

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