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内源性抗氧化Nrf2 一键激活年轻总开关

2022-06-13 08:40:26 linda 64

“抗氧化”可以说是一直很火的话题,上到专家下到素人,都在不厌其烦的强调“抗氧化”的重要性,以至于现在很多人虽然还是对它一知半解,但也能常常把它挂在嘴边。

那么到底什么是“抗氧化”呢?“抗氧化”与抗衰老之间有什么联系?哪些成分能起到抗氧化的作用呢?小编这就来和大家聊聊“抗氧化”的那些事儿。

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抗氧化剂市场前景广阔


有科学研究表明,衰老、许多慢性疾病甚至是癌症都与过量自由基有关,所以“抗氧化”目前成为了市场上最重要的消费诉求之一,同时也是化妆品、保健品企业的主要研发方向之一。

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据相关权威调研数据显示,2020年,全球抗氧化剂市场规模达到了528亿元,预计2026年将达到763亿元,年复合增长率(CAGR)为5.4%。目前,亚太地区占全球抗氧化剂产量的一半以上,主要在中国、印度、韩国以及日本。该地区大量过剩的抗氧化剂生产被出口到欧洲和北美。

近年来,随着居民保养意识提升,以及人口老龄化进程加快,抗氧化剂市场规模逐渐扩大,抗氧化类产品其市场需求随抗氧化剂市场规模扩大而增加。国内市场认可度在不断提升,企业自主研发能力也在提高,未来我国抗氧化类化妆品、保健品行业发展前景将迎来发展新机遇。


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自由基氧化与皮肤衰老


随着年龄的增长,出现的肌肤问题都会有所不同,每个年龄段侧重的肌肤护理都不一样,抗氧化是初抗老必须的一个护肤步骤,抗氧化能够延缓皮肤衰老的速度。


什么是抗氧化

抗氧化是指抗氧化自由基的简称。人体因为与外界的持续接触,包括呼吸(氧化反应)、外界污染、放射线照射等因素不断的在人体体内产生自由基。科学研究表明,癌症、衰老或其它疾病大都与过量自由基的产生有关联,研究抗氧化可以有效克服其所带来的危害。

越来越多的研究显示抗氧化是预防衰老的重要步骤,因为自由基或氧化剂会将细胞和组织分解,影响代谢功能,并会引起不同的健康问题。如果能够消除过多的氧化自由基,对于许多自由基引起的及老化相关疾病都能够预防。例如常见的癌症、动脉硬化、糖尿病、白内障、心血管病、老年痴呆、关节炎等,这些疾病都被认为与自由基相关。

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肌肤老化的表现


自由基与衰老密切相关,是万病之源

要说氧化,首先得说说自由基。我们小时候学过组成物质的单位是原子和分子,我们体内有很多正常的氧分子,它们每个都带有成双成对的电子,属于家庭稳定的好公民。人体正常代谢可使氧分子失去一个电子,这个带有不配对电子的氧分子就是自由基。自由基就像极不甘寂寞、极具破坏性的单身汉,非常活跃地从细胞膜上抢夺其它分子上的电子给自己配对,这个过程就是氧化。但是当自由基从细胞膜上夺取一个电子后,就产生了另一个新的自由基,并开始了连锁反应。这个争夺电子的连锁反应会侵蚀细胞膜,导致细胞完整性的丧失,成为各种疾病及身体衰老的源头,所以自由基又被称为衰老之源、百病之源。

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自由基的来源

在促进产生更多自由基的因素上,研究发现有内源性因素(自身新陈代谢、年龄)和外源性环境因素(UV辐射,生活不规律,熬夜焦虑,饮食习惯不健康,生活环境恶劣)。

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如何对抗自由基氧化

为什么“抗老”先要“抗氧化”?这是因为我们皮肤暴露在空气中无时无刻不在氧化,产生大量自由基,它会分解肌肤胶原蛋白,使细胞老化损伤,让皮肤泛黄暗淡、松弛粗糙、老化长皱纹。

而抗氧化就是——从源头阻断自由基对胶原蛋白和弹性纤维的破坏,延缓衰老的产生。常见的抗氧化途径,外源性引入抗氧化剂外,比如肌肽、脱羧肌肽。肌肽和脱羧肌肽结构相似,都具有良好的抗氧化及抗糖化效果,能够有效提亮肤色及保护胶原蛋白。所以,很多人都把希望寄托在外源性的抗氧化剂上。

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其次,我们人体本身有抗氧化系统,如果说自由基是细胞的敌人,外源性抗氧化剂就像请来的外援,而内源性抗氧化剂是真正的“勇士”。

如果我们打开一条通路——Nrf2,就可以激活内源性抗氧化剂。

它就像一个指挥作战的大将军,把它激活了,就可以战胜广大的敌军(自由基),让你老得更慢一点。那什么是Nrf2?它如何作用呢?一起来看看吧。

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内源性抗氧化——Nrf2信号通路


Nrf2分子结构和功能

在人体防御自由基氧化的过程中,Nrf2信号通路起到了非常重要的作用。Nrf2蛋白分子量约66KD,包含一段高度保守的碱性亮氢酸拉链(basic leucinezipper,bZIP)结构,是转录因子CNC(Cap’n’Collar)家族成员之一,分布于各种器官和组织,并表达于各种类型的细胞。Nrf2包含七个保守的Nrf2-ECH同源(Nrf2-ECH homologous,Neh)功能结构域(Neh1-Neh7) ,调控基因的稳定性和转录活性。

Nehl区域包含bZIP结构,当Nrf2转位到细胞核,bZIP与细胞核内小Maf 蛋白(small Maf proteins)形成异源二聚体,使Nrf2 能够识别、结合ARE,继而启动下游相关基因转录。

Neh2区包含了两个重要的保守区域DLG和ETGE,是Nrf2与Keap1(Kelch-like ECH-associated protein-1)结合的区域,正是基于DLG和ETGE两个区域与Keap1相互作用,才使得Nrf2能够稳定存在细胞质。

Neh3位于C端,可与CHD6(a chromo-ATPase/helicase DNA binding protein) 相结合,促进抗氧化反应元件(antioxidant response element, ARE)对相关基因转录的调控作用。

Neh4、Neh5是参与启动下游基因转录的结构域,当Nrf2转位到细胞核内,以Nrf2-Maf 的形式与ARE 结合,但此时并不能启动转录过程,需要Neh4,Neh5和CREB等结合后才能激活转录过程。

Neh6结构域调控Keap1依赖的Nrf2降解,也是β-转导素重复序列包含蛋白(transducin repeat-containing protein,β-TrCP)的结合平台。

Neh7结构域与视黄醇类X受体α(retinoid X receptor α,RXRα)相互作用,抑制Nrf2的基因转录。

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Nrf2蛋白的结构域结构[1]


Nrf2信号通路的抗氧化应激作用[2]

Nrf2信号通路的核心分子包括Nrf2,ARE和Keapl。氧化应激、亲电子试剂或磷酸化作用均可导致Nrf2与Keapl 解离和释放,同时减弱Keapl介导的蛋白酶对Nrf2的降解作用。

正常生理情况下,Nrf2主要与其抑制剂Keapl结合,以其非活性状态存在于胞浆中,在泛素蛋白酶体途径作用下迅速降解,以保持在生理状态下Nrf2的低转录活性。当细胞受到活性氧(ROS)或其他亲核剂刺激后,Nrf2与Keap1解偶联,活化的Nrf2转运进人细胞核,与Maf蛋白结合成异质二聚体后与ARE结合,激活靶基因表达,调控II相代谢酶、抗氧化酶或药物转运体的转录活性,从而发挥抗氧化损伤作用。

此外,NRF2激活增强了先天免疫系统的活性,即自噬-溶酶体途径。自噬-溶酶体途径在介导氧化应激中也起关键作用。

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NRF2激活的典型和非典型途径[3]


如何激活NRF2

看到这里,也许你会很心动,Nrf2 这么好,身体自动就会产生,怎么激活?

运动

论文“Harnessing the cardiovascular benefits of exercise: are Nrf2 activators useful?”[4] 对运动引起的Nrf2转录模式及Nrf2激动剂的运动模拟效应展开全面的论述。

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通过运动激活 Nrf2 的途径

论文中提到,运动通过激活Nrf2促进适应性反应,从而改善心血管健康,抑制心脏病理性重塑。适度运动中Nrf2的激活通过减少过量ROS的产生,防止心肌细胞凋亡,促进线粒体的生物生成,维持线粒体的动态平衡。同时,运动时产生的Nrf2通过促进血管生成和防止内皮细胞衰老来维持内皮健康,并通过抑制Nrf2/血红素加氧酶1(HO-1)轴、p38-VCAM-1信号等机制来保护内皮细胞免受致炎状态的影响,减轻抗氧化程度,从而缓解动脉粥样硬化。此外,Nrf2作为一种机械敏感的转录因子,也具有一定缓解高血压的作用。

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Nrf2对线粒体ROS生成和生物发生的影响


NRF2诱导剂[5]

Nrf2诱导剂,如姜黄素、SNF、富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,BG-12)等,是ARE依赖的II相细胞保护酶的强诱导剂。越来越多相关的研究表明,ARE依赖性基因的活化是由诱导剂通过调节细胞内蛋白激酶信号通路的活性介导的。SNF是从十字花科植物绿花椰菜中提取的,其抗氧化应激作用机制是激活Nrf2信号通路,诱导II相酶(NQO1,GST,γ-GCS,UGT等)的表达。巴多克沙龙是一种合成的三萜类化合物,其作用主要由Nrf2通路介导,能够诱导II相解毒酶(如NQO1、GST等)表达,抑制诱导型一氧化氮合酶(iN-OS)。Scannevin等[6]证明,用BG-12作用于原代培养的中枢神经系统(CNS)细胞或动物可引起核内Nrf2和II相细胞保护酶水平增高,由此来发挥抗氧化作用。

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小编一句话总结

激活Nrf2信号通路,增强体内抗氧化酶的活性,强效清除体内自由基,才是我们抵抗衰老的关键。


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首款针对Nrf2基因靶点合成二肽


综上所述,越来越多的研究成果表明,Nrf2蛋白在机体抵抗外来刺激、保护机体功能中发挥着十分重要的作用。鉴于Nrf2在抗氧化和延缓衰老等生理功能中扮演重要的角色,寻找基于调控内源性抗氧化损伤Nrf2信号通路的Nrf2诱导剂,将为治疗相关疾病提供新的治疗方案,具有广阔的研究价值和发展前景。

研究发现,二肽能激活NRF2信号通路抗氧化,对抗皮肤老化。基于此,湃肽成功研制出ZPC-Wrinklend117S棕榈酰二肽-7,该产品是首款针对Nrf2基因靶点的合成二肽,通过引入棕榈酰基团来避免氨基酸离子性质的限制,激活NRF2信号通路抗氧化,促进细胞外ECM基质再生,恢复肌肤紧实弹性年轻态,对抗由于基质流失带来的老化问题。

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湃肽 高技术壁垒的多肽合成研发平台


浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有超强研发技术团队,已成功研制多个多肽原料药,攻克了在合成端的技术壁垒和价格壁垒。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

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近年来,由于化学抗氧化添加剂的潜在毒性,高效低毒的多肽成为目前的研究热点。其中,肌肽、脱羧肌肽、棕榈酰二肽-7等抗氧化性多肽逐渐显示出其在医药、化妆品等领域应用的优势。作为国内创新多肽的领先企业,未来湃肽将不断开发新的具有抗氧化抗衰老的多肽产品,为广大消费者提供优质肌肤护理方案。

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欢迎小伙伴们前来咨询~


参考文献:

[1]Peter Canning,Fiona J Sorrell,Alex N Bullock.Structural basis of Keap1 interactions with Nrf2.Free Radic Biol Med 2015 Nov,88(Pt B):101-107.

[2]胡流芳,王迎,任汝静,et al.Keap1-Nrf2/ARE信号通路的抗氧化应激作用及其调控机制[J].国际药学研究杂志.2016,43(01).

[3]Carlos Alfredo Silva-Islas,Perla D Maldonado.Canonical and non-canonical mechanisms of Nrf2 activation.Pharmacol Res 2018 Aug,134:92-99.

[4]Babatunde Fasipe,Shunchang Li,Ismail Laher.Harnessing the cardiovascular benefits of exercise: Are Nrf2 activators useful?.Sports Medicine and Health Science 2021,3(2):70-79.

[5]王宁,马慧萍,漆欣筑,et al.Nrf2-ARE信号通路在机体氧化应激损伤防护中的研究进展[J].解放军医药杂志 2015,27(12).

[6]Robert H Scannevin,Sowmya Chollate,Mi-young Jung,et al.Fumarates promote cytoprotection of central nervous system cells against oxidative stress via the nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 pathway.J Pharmacol Exp Ther 2012 Apr,341(1):274-84.


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