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【行研】已上市GLP-1受体激动剂的研究进展

2022-03-21 09:12:41 linda 236

随着经济的发展和人口老龄化的加剧,糖尿病患者人数飞速增长。国际糖尿病联盟(IDF)于2021年12月发布的最新全球糖尿病地图(第10版)显示,2021年全球20~79岁的糖尿病患病人数约为5.37亿,预计2045 年糖尿病患病人数将增长到7亿。庞大的患病群体、慢性疾病长期用药的特征使得糖尿病用药成为全球第二大市场。Ⅱ型糖尿病患者数在糖尿病患者总数中占比约为 95%。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为治疗Ⅱ型糖尿病(T2DM)的重要靶点之一,具有治疗效果明显,半衰期短,容易被清除等特点,因此,GLP-1 长效受体激动剂的开发已成为国内外的研究热点。


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全球七大地区的糖尿病地图


什么是GLP-1

GLP-1(胰高血糖素样肽-1,Glucagon-like peptdie-1)是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素,属于肠促胰岛素家族,其分泌受进食活动调节,具有血糖浓度依赖性降糖效应。

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GLP-1 结构特点示意图[3]

GLP-1 作用于胰岛 α 细胞抑制胰高血糖素的分泌,而且胰岛 α 细胞可以增加 GLP-1的产生和分泌能力。除此之外,GLP-1还能减缓胃排空,降低患者食欲从而减轻体质量,控制血压,调节血脂和保护心血管功能等,而且低血糖风险较

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血糖水平升高时GLP-1的作用机制


GLP-1 受体激动剂作用机制

GLP-1控制血糖的机理是通过作用 GLP-1R 实现的,GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是一类新型的胰岛素促泌剂,能模拟GLP-1 生理作用,延长作用时间。研究表明,该类激动剂降糖效果仅次于胰岛素,具有降糖效果强、低血糖风险低、起到减肥效果和具有心血管获益的优势。在胰岛 β 细胞中,GLP-1 通过与GLP-1R 结合,使细胞膜去极化,并最终导致细胞内 Ca2+水平升高和细胞内胰岛素释放,具体机理如图[3]所示。GLP-1 在与 GLP-1R 结合后会激活腺苷酸环化酶(AC),激活后的 AC 会刺激 ATP向环磷酸腺苷(cAMP)转化,从而提高 cAMP 浓度,cAMP 进一步激活蛋白激酶 A(PKA)和鸟嘌呤核苷酸交换因子(Epac2)。激活后的 PKA 一方面可以关闭 ATP 依赖的 K+通道,使细胞膜去极化,另一方面,可以激活电压依赖的 Ca2+通道,使 Ca2+内流并产生动作电位[1],此外,PKA 还可以通过激活三磷酸肌醇(IP3)促进 Ca2+释放。而激活后的 Epac2 可以进一步激活 Ras 蛋白 1(Rap1)和磷脂酶 C(PLC),从而激活 IP3 和二酰甘油(DAG)途径,促进 Ca2+释放[2]。所有这些途径都会导致细胞内 Ca2+浓度增加,从而促进线粒体合成 ATP,使胰岛素颗粒可以通过胞吐的形式释放到血液中。

GLP-1促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的,血糖浓度高时,可显著刺激胰岛素释放,抑制胰高血糖素释放,从而降低血糖,而当血糖降至正常水平后,胰岛素释放不再被刺激,血糖一般不会进一步降低,从而大大降低了发生低血糖的风险。

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GLP-1 作用机理示意图[3]


GLP-1 受体激动剂市场规模

全球GLP-1市场

2021年全球GLP-1药物市场达到160亿美元,主要被诺和诺德和礼来把控,两家公司合计占比95%。在细分领域,未来长效GLP-1药物市场规模将快速扩增,预计全球的GLP-1药物市场将会在2025年增长到283亿美元,在2030年增长到407亿美元。

根据诺和诺德公司披露的数据,近年来,全球GLP-1受体激动剂市场的复合增长率高达35.7%,远高于糖尿病用药整体市场以及注射用降糖药细分市场的增长率。从目前的临床应用趋势来看,GLP-1受体激动剂是全球最具市场潜力的降糖药。

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全球GLP-1药物市场规模及预测,2016-2030E

国内GLP-1市场

2017年,GLP-1药物首次进入国家医保目录,导致GLP-1药物的年均治疗费用大幅度下降,同时渗透率显著提升。因此,在2016-2020年间,GLP-1药物在我国的销售收入从4亿元人民币快速增长至16元亿人民币,复合年增长率达到46.9%。首个长效GLP-1药物于2018年在我国上市,另三种长效GLP-1药物紧随其后上市。由于随之大幅改善的患者治疗依从性,我国长效GLP-1药物市场规模将快速扩增,同时推动整体GLP-1药物市场的发展。预计整体GLP-1药物市场将以57.0%的复合年增长率增长,于2025年达到156亿元人民币。其中长效GLP-1药物细分市场在2020-2025年间将以100.6%的速度激增,于2025年达到107亿元。

在此之后,整体GLP-1药物市场将保持26.2%的复合年增长率,并在2030年达到501亿元。

随着2018年长效GLP-1药物的上市,更好的药效和患者依从性势必将在未来几年助力长效GLP-1药物市场的迅猛发展。与此同时,该类药物进入国家医保目录的可能性可以将市场份额从2020年的20.0%拉升至2025年的68.2%,并于2030年达到83.6%。

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中国GLP-1药物市场规模及预测,2016-2030E 


GLP-1 受体激动剂上市产品

目前全球已有9款GLP-1受体激动剂类降糖药获批上市,分别是:艾塞那肽、利拉鲁肽、长效艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西那肽、贝那鲁肽、索马鲁肽(司美格鲁肽)、聚乙二醇洛塞那肽。此外,2019年FDA批准口服索马鲁肽上市,成为首个GLP-1受体激动剂口服剂型[3-5]

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艾塞那肽

艾塞那肽(Exenatide)商品名为百泌达(Byetta),是美国Amylin公司和Lily公司共同研发的。艾塞那肽的结构基础是从希拉毒蜥唾液中分离得到的Exendin-4,全长39个氨基酸。艾塞那肽与GLP-1的同源性达到53%,与GLP-1受体的结合能力强且不易被DPP-4降解,血浆半衰期比GLP-1长,达到100~120 min,每日2次经皮下注射给药。2005年经美国食品药品监督管理局(FDA)批准为T2DM患者的2线药物,2009年在中国上市,临床主要用于磺酰脲类、二甲双胍及两者合用难以控制血糖的T2DM患者。

艾塞那肽最常见的不良反应是恶心和呕吐。40%~60% 的临床患者中检验出了抗艾塞那肽抗体。在联用艾塞那肽和胰岛素时会发生低血糖事件。


利拉鲁肽

利拉鲁肽(Liraglutide)商品名为诺和力(Victoza),是诺和诺德公司研发的。利拉鲁肽的氨基酸序列与GLP-1同源性高达97%,并且26位赖氨酸连接了1个16碳脂肪酸,不仅增强利拉鲁肽抵抗DPP-4的降解作用,还能发挥缓释作用,使半衰期延长到10~14 h,每日1次经皮下注射给药。利拉鲁肽2010年经FDA批准在美国上市,2011年正式在中国上市。2022年3月5日,诺和诺德全球首个基础胰岛素GLP-1RA注射液诺和益®(德谷胰岛素利拉鲁肽注射液)正式在中国上市。

由于利拉鲁肽与天然 GLP-1 具有 97% 的同源性,因此在 3 期临床研究中检验出抗体的发生率相对较低,10% 以下的个体中检测到抗体水平升高。不良反应包括恶心和呕吐,T2DM 患者体重过度下降及与传统降糖药物联用时的低血糖事件。


艾塞那肽长效制剂

艾塞那肽长效制剂(Exenatide LAR)商品名Bydureon,是Amylin公司和Lily公司共同研发。为了提高糖尿病患者的用药依从性,利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)将艾塞那肽药物包裹,具有缓释作用,半衰期长达5~6 d,每周1次经皮下注射给药,可以减少患者用药量和用药次数。艾塞那肽长效制剂2012年在美国上市,2018年经中国食品药品监督管理局(CFDA)批准正式上市。

艾塞那肽长效制剂最常见的不良反应除恶心呕吐之外,还有注射部位较强的免疫原性反应,这主要是聚乳酸-羟基乙酸共聚物的排异导致的结果。


阿必鲁肽

阿必鲁肽(albiglutide)商品名Tanzeum,由葛兰素史克(GSK)公司研发。阿必鲁肽是2014年FDA批准上市的第2个长效GLP-1具有97%同源性,修饰后的多肽可以与人白蛋白结合从而增强对DPP-4的抵抗,使半衰期延长,达到5~6 d,每周1次经皮下注射给药。在利拉鲁肽(1.8 mg)和阿必鲁肽(50 mg)的临床试验中,利拉鲁肽对降低 HbA1c 更具优势,但更容易减轻患者的体重。

阿必鲁肽具有较少的低血糖事件和适度的体重减少,但是基于融合蛋白技术的阿必鲁肽因其具有一定功能的蛋白质结构域,从而出现了较多的抗体。


度拉糖肽

2014年FDA批准礼来公司研制的长效GLP-1RAs度拉糖肽(dulaglutide)上市,商品名为Trulicity。2019年2月在中国批准上市。度拉糖肽与人免疫球蛋白IgG 4 重链分子共价连接,降低免疫原性,增强水溶性,避免被DPP-4 降解,半衰期为5 d,每周1次经皮下注射给药。

度拉糖肽最常见的副作用是恶心、呕吐和腹泻。它和阿必鲁肽一样,发生低血糖事件的概率较低,未出现体重的大幅下降,同样,因为具有一定功能的蛋白质结构域,导致体内出现了较多的抗体。


利西那肽

利西那肽(lixisenatide)是由法国赛诺菲-安万特公司研发,2016年以商品名Adlyxin经FDA批准,2018年1月在中国上市。在GLP-1类似物中,利西那肽具有独特的药动学,它半衰期相对短,延迟胃排空的能力却很强,而且对GLP-1受体的亲和力是天然GLP-1的4倍,是一种每日1次的皮下注射剂。

与艾塞那肽相比,利西那肽总体耐受性良好,低血糖发生率低,注射部位免疫反应低,恶心、呕吐等副作用小。


贝那鲁肽

贝那鲁肽(HYBR-014)是上海仁会生物制药公司自助研发的全球首个人源氨基酸序列的GLP-1药物。于2016年12月在中国上市,商品名为谊生泰。该药物半衰期短,需要每天3次经皮下注射给药。因此,患者每天需要接受多次注射给药,这对于本就需要经常扎针的糖尿病患者来说颇为痛苦,严重影响患者依从性。

一项为期3个月的开放性试验研究了贝那鲁肽对T2DM患者的减肥和控制血糖作用。结果显示314名受试者的平均体质量减轻了10.05kg(P<0.0001),平均HbA1c水平降低了2.87%(P<0.0001),研究表明贝那鲁肽可以有效的治疗T2DM,特别是伴有超重或者肥胖的患者。


索马鲁肽

2017年,诺和诺德公司研发的索马鲁肽(semaglutide,商品名Ozempic)上市,成为美国FDA批准的第7个GLP-1RAs。索马鲁肽与天然GLP-1有94%同源性,其氨基酸骨架连接脂肪酸侧链,延长半衰期达到165 h,每周1次经皮下注射给药。2019年9月20日,FDA批准每日1次的口服型索马鲁肽上市,该制剂采用2-羟基本甲酰胺作为促吸收剂,提高了生物利用度,同时摆脱注射带来的不便和心里折磨。根据欧洲糖尿病学会年度会议公布的临床数据来看,索马鲁肽剂量依赖性降低糖化血红蛋白(HbA1c)和减轻体重,比利拉鲁肽更有效。

2021年12月3日,诺和诺德德诺和泰®(司美格鲁肽注射液)(俗称索玛鲁肽)被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2021年)》,是继利拉鲁肽之后,诺和诺德在中国上市的第二款GLP-1新药产品。


聚乙二醇洛赛那肽

聚乙二醇洛赛那肽(PEX-168)是江苏豪森药业股份有限公司自主研制的原创药物,商品名为孚来美。2019年5月7日,PEX-168经中国CFDA批准上市。PEX-168是在艾塞那肽的化学结构式基础上改造氨基酸,并且经过聚乙二醇的修饰形成的新型降糖药物,患者仅需要每周注射1次,用于成人Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。但由于体内广泛存在抗PEG抗体以及PEG补体激活现象,因此聚乙二醇洛赛那肽限制了适用人群。


索马鲁肽:目前全球最好的GLP-1受体激动剂

索马鲁肽是由诺和诺德研发并于2017年12月6日获得美国FDA批准上市的新一代长效GLP-1受体激动剂,在降糖、减重、心血管受益、安全性等方面均展现出良好的临床优势,更是在与度拉糖肽的头对头临床试验中展现出更优的降糖、降体重效果,被誉为全球最好的GLP-1激动剂。

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降血糖方面:由于糖化血红蛋白(HbA1c)在临床上已作为评估长期血糖控制状况的金标准。根据EASDA 2018年共识披露,基于现有的临床试验数据,已上市GLP-1受体激动剂的降血糖效果排序分别为:

索马鲁肽>度拉糖肽≈利拉鲁肽>阿必鲁肽>利司那肽>艾塞那肽。

长效剂型由于半衰期更长、血药浓度稳定,因此血糖控制方面更具优势。

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口服索马鲁肽降血糖效果


降体重方面:根据EASDA 2018年共识披露,基于现有临床数据,已上市GLP-1受体激动剂减重效果排序为:

索马鲁肽>利拉鲁肽>度拉糖肽>艾塞那肽>利司那肽>阿必鲁肽。

总体而言,长效GLP-1受体激动剂在减重方面较短效剂型效果更为明显。

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口服索马鲁肽减重效果


GLP-1 受体激动剂未来方向

从目前的研发趋势来看,长效、口服剂型以及多靶点受体激动剂是GLP-1受体激动剂未来发展的重点方向。

2021年,礼来长效GLP-1受体激动剂产品度拉糖肽的销售额为64.72亿美元,同比大幅增长49%;2016年至2020年,长效GLP-1受体激动剂的年复合增长率高达50.1%,远高于短效GLP-1受体激动剂的5.6%。值得一提的是,长效产品对于这类药物市场的拉动效应将会愈来愈显著,未来也将成为主流药物。对此,EvaluatePharma的预测结果为,在长效剂型度拉糖肽以及索马鲁肽的带动下,2022年全球GLP-1受体激动剂的市场规模将超过190亿美元。

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目前,已上市的GLP-1受体激动剂产品均为注射剂型,与口服降糖药物相比,注射剂的患者依从性相对较差,GLP-1受体激动剂口服产品的难处在于GLP-1易被胃肠道中的酶降解,目前在研产品的解决方案是采用不同的载体技术开发口服有效的GLP-1受体激动剂。

诺和诺德将索马鲁肽和SNAC结合实现了口服给药,就全球口服产品的进度而言,该药物是全球第一款口服并获批上市的GLP-1受体激动剂产品,具有里程碑意义。

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截图来自 FDA 官网

在多靶点受体激动剂药物研发领域,目前全球已有多个在研的多受体激动剂进入了临床阶段,这类药物通过嵌合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/ Glucagon等多受体激动剂,从已有的数据结果来看,这些在研新药在降糖、减重方面的临床效果较单纯的GLP-1激动剂类药物更加优秀。

礼来Tirzepatide就是典型的多受体激动剂,该在研新药为GIP与GLP-1受体双靶点激动剂,目前正在接受美国FDA的审查,礼来有望凭借Tirzepatide在全球多受体激动剂降糖药物市场领域博得头筹。

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Tirzepatide的潜在作用机制(图片来源:礼来官网)


结语

从第一款GLP-1RA药物获得FDA批准到今天口服索马鲁肽获批,GLP-1RA已经经过了数次迭代,随着药物研发的不断进步,为2型糖尿病患者带来了更有效、更便捷的治疗手段。2型糖尿病仍然是威胁全球人口健康的重大挑战,我们期待医药生态圈成员的共同努力,能够为广大患者带来更多更好的疗法。

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参考文献:

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[3]蒋镜清, 符玲, 谈梦璐, 陈圣福.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物研究进展 [J]. 高校化学工程学报. 2020,34(06):1327-1338.

[4]LOVSHIN J A. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a class update for treating type 2 diabetes [J]. Canadian Journal of Diabetes, 2017, 41(5): 524-535.

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