【行研】多肽药物的创新应用研究

2019-2021年，这三年里，美国FDA共批准了多款多肽新药，这些新药的作用机制不同于已有疗法，有潜力为大众健康带来重要的积极影响。部分批准多肽新药供参考。

Bremelanotide（布美诺肽）是一款合成肽分子，由7个氨基酸构成，在侧链Asp2和Lys7之间环化，形成α-黑色素细胞刺激激素的内酰胺类似物(α-MSH)，其最初是作为一种潜在的免晒美黑剂开发的，但被意外发现具有激活性唤起的作用。 

Bremelanotide作为一种非选择性黑皮质素受体激动剂，主要靶向MC3和MC4受体。G蛋白偶联MC受体的激活可增强细胞内的cAMP、钙动员和受体内化，激活内侧视前区 (MPOA)的多巴胺末端。多巴胺(DA)的释放可介导多种生理效应，包括性唤起的激活。2019-06-21，Bremelanotid获FDA批准用于治疗绝经前妇女的全身性性欲减退症(HSDD)，在预期性活动前经皮下注射给药，半衰期为2.7hr。

Afamelanotide（阿法诺肽）为人工合成的α黑素细胞刺激素（α-MSH）的类似物，可与黑皮质素1受体（MC1R）结合，起到促进黑素细胞增殖、黑素合成、抗氧化、DNA修复和调节炎症的作用。自1980 年被首次合成以来，在色素性疾病中研究广泛，同时其作为一种光保护剂可用于治疗红细胞生成性原卟啉病和光线性荨麻疹、多形性日光疹等。

值得注意的是，临床上对肤色较浅的患者用阿法诺肽治疗时应慎重。此外，目前相关文献中阿法诺肽治疗白癜风的具体剂量普遍与治疗红细胞生成性原卟啉病和光线性荨麻疹的方案相同，但16mg皮下注射每月1 次是否为治疗白癜风的最佳剂量和频率尚有待进一步证实。

Setmelanotide（塞美诺肽）是一种二硫化物环化八肽，可优先激动黑皮质素4受体(MC4R)，EC50值为0.2 nM，其与特利加压素是获批环肽中仅有的两种从天然线性激素开发、通过引入环化桥来锁定部分序列环状构象的环肽药物，正是这些被锁定的序列可与靶标结合。

Setmelanotide是一种非选择性黑皮质素受体，原研为Ipsen，通过产生饱腹感信号，调节行为和代谢过程来改善能量稳态。Setmelanotide可有效减轻由POMC，PCSK1或LEPR缺乏导致的个体肥胖，这三种蛋白的基因变异会损伤MC4R通路(负责调节饥饿和能量消耗)。作为MC4R激动剂，Setmelanotide被设计用于恢复受损的MC4R通路活性，进而减轻饥饿感，达到减重效果。

Dasiglucagon（达西糖素）是一种胰高血糖素类似物，由29个氨基酸组成，也是一种降血糖药物，用于治疗6岁及以上儿童和成人糖尿病患者的严重低血糖。低血糖症是糖尿病治疗中常见且不可预测的副作用，在患有严重内源性胰岛素缺乏症的患者中更为常见，例如1型糖尿病和晚期2型糖尿病。低血糖可能导致轻度意识模糊、行为改变、严重者甚至会出现意识丧失、癫痫发作、昏迷甚至死亡。研究表明，在糖尿病患者的治疗过程中，严重低血糖的发生率为6%，约每人0.8次/年。

由于严重低血糖的发作需进行及时抢救，为方便使用，Dasiglucagon被设计成自动注射笔和预填充注射笔。

我们期待2022年会有更多的新药获得上市批准，为更多深陷疾病痛苦的人们带来治疗的机会。在此，感谢所有制药人在新药研发中付出的努力，是你们为患者带来了希望之光。

多肽偶联、细胞穿透肽以及新型抗菌多肽是国内外的热门研发方向。其中，多肽偶联的应用较多，其目的通常是形成双/多受体激动剂，如GLP-1多功能受体激动；细胞穿透肽能够直接高效无害地穿过细胞膜进入细胞，并且能够介导并促进纳米粒、小分子等物质被细胞摄入；抗菌多肽能够使细胞膜失衡，从而达到杀死细菌的功效，因而也不易使病原菌对其产生抗药性。抗菌多肽相较传统抗菌药物更有效且更广谱。

由于多肽分子在消化道中结构不稳定，可以被快速水解，加之肝脏首过代谢效应及形成多聚体的可能，造成口服生物利用度低。稳定性等问题可以通过改造修饰工艺加以解决，而多肽药物发展的最大障碍在于无法口服给药，关键要提高多肽药物的长效性。 

多肽作为人体当中最重要的物质，生物功能独特，复杂多变，一直是科学研究的热门领域，研究者们不断地探索每一种肽的特定作用，并通过模拟某一种肽的特定作用，用于疾病的治疗。2022，科学家探索多肽也有了新的发现。

近期，美国加州大学王竞教授团队通过果蝇模型阐明了“饭饱思淫欲”背后的生理机制——爱情与面包，饥饿的雄性果蝇首选面包，只有在摄入富含蛋白质的食物之后，果蝇才能转而追求爱情，从进食到求爱的转变，依赖的是肠道内分泌细胞释放的一种神经肽——利尿激素31（Dh31）。该研究发表于国际顶级期刊Nature杂志。

那么Dh31是如何让果蝇在饱腹之后产生淫欲的呢？一句话来说就是：摄入高蛋白食物后，激活肠道内分泌细胞，释放Dh31，作用于脑内功能不同的神经元，抑制食欲，促进求爱，果蝇完成从进食到求偶的转变。

同样来自Nature杂志的一篇文章：南洋理工大学Ali Miserez等人报告了一种偶联多肽，其可以通过液-液相分离形成pH和氧化还原响应的凝聚微滴（coacervate microdroplets），从而很容易地穿过细胞膜发挥递送作用。研究发现，许多大分子（包括小肽、大到430  kDa的酶以及信使RNA（mRNAs）等）可以被迅速吸收招募到凝聚微滴中。而这些载药凝聚体绕过经典的内吞途径进入胞浆，在胞浆中进行谷胱甘肽介导的药物释放，使这些药物的生物活性保留在细胞中，而mRNAs也能表现出较高的转染效率。这些多肽凝聚体展现出了作为细胞内输送大分子治疗剂载体平台的潜力。

这些新成果让我们看到了多肽在临床应用上的无限可能性。可以相信，随着科学家们对各类多肽药物的进一步认识和开发，高效、安全的多肽新药在未来将会广泛用于临床，造福患者。

湃肽作为国内创新多肽的领先企业，在夯实合成多肽业务基础上，积极拓展多肽新药业务，打造先进的多肽药物创新平台，并组建了拥有丰富经验的专业研究团队，为客户提供多肽及含多肽药物合成的工艺优化、中试放大以及DMF申报、现场核查等一站式服务。湃肽不仅能通过合成方式制备各种客户指定序列的多肽，还可大批量供应各种用于多肽药物生产的原料，整个过程严格遵守FDA规定及国际质量标准，确保为客户生产符合高标准高质量的多肽药物产品，加速多肽新药上市，早日造福广大患者。

湃肽目前立足于医药，积极开拓美容护肤产业，同时在大健康板块也开始布局，我们将持续推进二期厂房建设，秉持严谨制药为初心，以湃鸣钱江、肽美中国为愿景，做中国人用的起的多肽产品为使命，立足于民族多肽，以科研发展为中心，布局国际市场，走出一条全新的多肽产研之路。