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多肽牵手纳米 共塑美好未来

2021-12-10 09:33:19 linda 26

近年来,纳米制剂技术正在成为一项对人类健康产生重要影响的革命性技术,由于纳米药物制剂展现出许多新的药效学、药物动力学等特征,为重大疾病的治疗带来新的解决方案。

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纳米载体技术

纳米药物是运用纳米载体技术/纳米制备技术研究开发的一类新的药物制剂,其核心技术是纳米给药系统(Nanodrugdeliverysystems),又称纳米载体(Nanocarriers)。将药物载负于粒径为10~1000nm的纳米载体中进行体内输送,可有效增加药物透过生物膜的能力,改变药物的体内分布,调节药物的释放速度,显著提高药物的生物利用度。与传统药物制剂比较,纳米药物呈现出许多新的药效学、代谢动力学特征,如血液长循环、靶向性、缓控释性、高生物黏附、特殊入胞机制以及可多药物共输送等特性。作为纳米科技中最接近产业化、最具发展前景的领域之一,纳米药物的研究和开发,已成为当前国际医药学界的前沿和热点。

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常用的纳米载体有哪些

目前已用于共递送治疗药物的纳米载体主要有:纳米囊泡(脂质体、柔性脂质体等)、聚合物胶束、脂质纳米粒(SLN/NLC)、纳米凝胶、微乳/纳米乳、树状大分子、无机硅纳米粒以及磁性氧化铁纳米粒等。药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等不同方式载负于纳米载体中。

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纳米载体技术在经皮给药中的应用[1]

纳米载体技术促进药物经皮渗透,不会改变皮肤角质层结构,可避免破坏皮肤屏障功能,是理想的促进药物经皮给药技术。利用纳米载体可有效促进药物的经皮吸收,显著增加药物在皮肤病灶部位的富集,实现药物的皮肤靶向递送。纳米载体具有良好的缓释、控释性能,可在皮肤组织发挥储库作用,持续释放药物,更好地发挥其疗效;同时,缓释效应可有效避免有毒药物高剂量下对皮肤的毒副作用。纳米载体能够有效改善难溶药物的溶解性和水分散性,避免高结晶性药物在放置过程结晶析出。纳米载体的保护作用还能够有效提高光敏感、热敏感药物的稳定性。

以纳米囊泡为例,纳米囊泡可在脂质双分子层中包载亲脂性药物,在内水相中包载亲水性药物,通过融合、水合、穿透等作用机制促进药物的经皮渗透。

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用于经皮给药的不同纳米囊泡的示意图

20世纪80年代,第1个应用纳米载体技术的皮肤病治疗药物——益康唑脂质体凝胶剂在瑞士注册上市。近年来,随着纳米载体制备技术和质量控制技术的发展,以及纳米载体经皮渗透作用机制研究的逐步深入,纳米载体在经皮给药中的应用日益广泛。


纳米载体技术在功效性化妆品中的应用

2006年,在国际药剂学权威期刊Journal of Controlled Release发表研究论文,在国际上首先提出皮肤靶向(skin target)的概念。研究评估了固体脂质纳米颗粒作为皮肤靶向鬼臼毒素(POD)的表面载体。结果显示1.5%的大豆卵磷脂(P-SLN)在表皮内有很强的POD定位。低粒径P-SLN沿皮肤表面“沟”渗透角质层,进而有控制地释放POD,可能导致表皮靶向。P-SLN具有良好的表皮靶向作用,可能是一种有前景的POD局部递送载体[2]。

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通过对P-SLN的渗透研究,在皮肤表面下不同深度的皮肤切片的荧光图像。(a) 10, (b) 75, (c) 135, (d) 275 um

1986年,ChristianDior上市了全世界第1个应用脂质体技术化妆品(Capture),开始了纳米载体技术在功效化妆品中的研究和应用。近年来,运用纳米载体技术的功效化妆品产品相继上市,显示了纳米载体技术在化妆品领域的广阔应用前景。

不同纳米载体技术对化妆品功效成分应用现有问题均由针对性的解决方案,可有效改善大部分功效成分的稳定性及安全性,实现皮肤功效成分靶向输送,应用前景良好。例如纳米脂质体,美容多肽基本以纳米脂质体开发为主要方向,国外化妆品NanoRepair、NanoLipid、NanoVital系列产品即采用此类纳米载体技术开发;脂质纳米粒,据报道,国外上市的以SLN/NLC为载体的化妆品产品已有二十余种,用于包载辅酶Q10、维生素E、维生素A等护肤活性成分或二氧化钛等遮光剂产品。

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应用纳米载体技术的部分市售功效化妆品


纳米载体技术的应用特点


功效性强

1

显著增加功效成分在护肤靶部位高浓度滞留

2

有效改善难溶活性成分的水分散性

3

有效提高活性成分的稳定性

4

减少部分功效成分对皮肤的刺激

5

可有效促进皮肤功效成分透过角质层

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安全性高

欧盟法规(EC)1223/2009第二条指出:纳米材料是指不溶性或具有生物持久性和具有一个或多个外部尺寸或者多个内部结构特定制作的材料,尺寸为1-100 nm[2]。

纳米脂质体、纳米乳、SLN/NLC等,不属于欧盟法规(EC)1223/2009第二条纳米材料的范畴。其皮肤安全性和毒理学评估可以参照所用的载体基础材料进行。

纳米载体均采用FDA批准的化妆品原辅料制备,具有生物可降解性和良好的生物安全性。

纳米载体在皮肤表面/皮肤活性表皮/真皮与皮肤组织融合,释放活性成分,不会进入血液循环。

相关纳米载体已在国际知名化妆品公司主流产品中得到应用,得到市场验证。

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欧盟法规(EC)1223/2009



纳米载体技术与多肽的结合

纳米技术是当今世界最有前途的决定性技术之一,而多肽是当前国内外最热门的研究课题和极具发展前景的功能因子,将两者进行结合的纳米多肽到底是什么?下面就一起来看看吧!

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多肽是由氨基酸(少于50个)通过酰胺键连接起来的短链分子,同时多肽也可以构成多种对于细胞生命活动至关重要的生物大分子——蛋白质。事实上,蛋白质的层层自组装相对来说难以模拟,而多肽作为其组成成分则具有更简单的结构和可控的序列,是研究组装结构的一种理想基元。

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纳米多肽的构建依据

多肽的物理、化学、生物特性以及功能与它们的超分子纳米结构是高度相关的。利用纳米材料的动态性,在特定的生物条件下,在不同条件刺激下,同时利用酶、pH、光等内源/外源刺激可引起肽段间非共价相互作用的变化,如疏水性、氢键等,使得多肽可以原位自组装形成多种纳米结构。如下图所示变化:

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a) pH相应多肽     b)温度相应多肽结构变化

原位构建多种自组装多肽纳米肽结构不仅能提高多肽稳定性和机械强度等结构功能,而且具有增强活性的作用。下图为多肽自组装为纳米纤维示意图:

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纳米多肽的优势

与其他超分子自组装纳米材料(如表面活性剂和聚合物)相比,自组装多肽具有很多优势:

1

固相合成策略可以高效合成序列精确可控的多肽;

2

自组装多肽可以形成丰富多样的组装结构,如球状胶束,囊泡,纳米纤维,纳米带,纳米棒,纳米管,纳米片等;

3

多肽具有很好的生物相容性和生物可降解性,其副产物氨基酸也是安全无毒的;

4

多肽可以高效的和其他生物活性基元共价连接,以构建响应性的多功能纳米系统。


纳米多肽的特点和应用

由于小尺寸效应、量子效应和巨大比表面积等,纳米材料具有特殊的物理化学性质,在生物医学领域,尤其是在肿瘤的早期诊断和治疗中可以发挥很大作用,通过改变物理化学参数、结构和形貌,原位构建纳米多肽材料可以在高性能生物应用中显示出一系列优势。例如,在纳米材料的结构转化过程中可以很好地控制药物的释放,从而增强药物的药理作用和药效,具有较长时间的保留效应,适用于长期成像或药物缓释。

纳米多肽的抗肿瘤治疗

纳米系统堪称递送业务的高手,因其大小、形状、表面特性等特征,可在循环系统中长时间停留,为肿瘤的诊断和治疗提供了极大的帮助。讲到这里,我们是否对上面问题有了答案?没错!当多肽和“纳米”相遇,可以用来诊断和治疗肿瘤。多肽为纳米系统提供了“慧眼”,纳米系统为多肽提供了庇护。

Cao,Xu和Lu等人[4]设计了一种FF衍生多肽Nap-FFGPLGLARKRK,用于抗癌药物递送。该分子包含自组装序列(FF)、酶敏感多肽-GPLGLA-和含有正电荷促进细胞渗透的-RKRK-片段(图a)。多肽和阿霉素(DOX)可以形成两种不同直径的纳米原纤维,分别为6.0±1.0nm(图b中的黄色箭头)和10.5±1.5nm(图b中的红色箭头)。其中较宽的原纤维表明DOX的成功封装。因此,这种组装体可以由癌细胞过度表达的 MMP7触发而释放DOX。体内实验表明多肽/DOX复合物成功抑制了肿瘤生长(图c)并有效减少了肝脏中肿瘤转移部位的数量。

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FF 衍生多肽的酶响应性组装形态变化导致可控的 DOX 释放。(a) MMP7 敏感多肽的分子结构和预期的酶水解反应。(b) 载有 DOX 的 MMP7 敏感多肽原纤维的 TEM 图像,浓度为 1.0 mM。红色箭头指向包载有 DOX 的较厚原纤维,黄色箭头指向没有 DOX 封装的较薄原纤维。(c) 不同对照组中小鼠的肿瘤体积随时间的变化。(d) 不同对照组中肝脏肿瘤转移部位的数量 

此外,人工合成的自组装多肽(SAPs)在肿瘤成像中也显示出了良好的应用前景,归功于SAPs纳米材料具有的结构可控、毒性低、生物相容性好、易于修饰等优点。SAPs 作为构建复杂成像探针的自适应平台,常常将包括主动靶向序列、酶诱导的自组装在内的策略结合在一个探针中,以实现在肿瘤部位的特异性积累和延长的保留时间。

纳米多肽的化妆品应用前景

由于美容肽在化妆品的应用中会存在稳定性差、透皮吸收差等问题,这时就需要纳米载体技术的协助。通过纳米载体技术将多肽成分制备为纳米载体,通过合理的组方和粒径控制,可有效促进多肽成分透皮吸收进入皮肤护肤靶部位,有效发挥护肤功效。显而易见,纳米多肽在中国化妆品产业中将会有非常广阔的应用前景,前途一片光明。

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纳米多肽,就在湃肽

浙江湃肽生物有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有以多肽首席科学家Jim Xie博士和章博士为核心的超强研发技术团队。目前,湃肽在纳米多肽领域早有布局,已成功开发出三款依据纳米载体技术的美容多肽:

ZPC®Nanopep068S

ZPC®Nanopep069S

ZPC®Nanopep070S

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此外,湃肽多肽药物的创新性研发,也一直推动着纳米多肽产业的发展。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

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湃肽在多肽领域有着多年的精研深耕,药物肽和美容肽产品均取得了不错的进展,相信随着进一步研究,湃肽的将来必定能推陈出新,在纳米多肽这个领域里推出更多更优质的产品服务于客户。

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参考文献:

[1]赵小静,洪延涵,刘卫.纳米载体技术——从经皮给药到功效性化妆品.日用化学品科学. 2021,44(07).

[2]Chen Huabing,Chang Xueling,et al.Podophyllotoxin-loaded solid lipid nanoparticles for epidermal targeting.Journal of Controlled Release Volume 110, Issue 2. January 10,2006.

[3]Regulation (EC) No 1223/2009 of the European Parliament and of the Council of 30 November 2009.

[4]Cao Meiwen,Xu Hai,Lu Sha,et al.Enzyme-Triggered Morphological Transition of Peptide Nanostructures for Tumor-Targeted Drug Delivery and Enhanced Cancer Therapy.ACS Applied Materials & Interfaces Volume 11, Issue 18.May 08,2019.


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