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涨知识|一文带你了解多肽前沿资讯

2022-05-30 09:01:16 linda

“活性多肽就是控制人体生命的总开关,活性多肽就是人体各大系统的总调节师,每个细胞都离不开它的指挥和调控。正是因为有了活性多肽的调控,才能保证生命的各种组织正常生长。”


多肽发展至今,已经拥有百年发展历史,它让世界科学家们争相研究,可谓是百花齐放。多肽具有极强的活性和多样性,其对人体的作用也呈现出多样性和复杂性,近年来研究的逐步深入,它的越来越多的生物学功能被发现,给予国际生物学界以极大的震撼和喜悦。可以说,多肽是当前科学界热门的研究课题和极具发展前景的功能因子。但是,面对越来越多的多肽新研究新资讯,小伙伴们有些眼花缭乱。对此,从今天起,小编会每月奉上新鲜的多肽资讯汇总,希望帮您快速全面了解多肽前沿资讯~下面跟随小编来详细了解吧。

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#1

重磅GLP-1新药Tirzepatide价格来了![1]

礼来最近批准的糖尿病药物Mounjaro (tirzepatide)的定价为974美元,低于诺和诺德的Wegovy (semaglutide),后者的定价为1349美元。

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Tirzepatide 曾以头对头司美格鲁肽的 SURPASS-2 研究 (NCT03987919) 一战扬名。该项研究比较了 Tirzepatide 5 mg (N=470)、10 mg (N=469) 和 15 mg (N=469) 与司美格鲁肽 1 mg (N= 468) 的降糖效果。结果显示,相较于基线 A1C 水平(8.3%),Tirzepatide 使受试者 A1C 平均降低了 2.0%、2.2% 和 2.3%,而司美格鲁肽平均降低 1.9%;减重方面,相较于 207 磅的基线体重,Tirzepatide 使受试者平均减重 17 磅、21 磅和 25 磅,而司美格鲁肽为 13 磅。挑战司美格鲁肽成功意味着新一轮革命即将掀起,Tirzepatide 作为双靶点激动剂类降糖药的领跑者,即将成为后续降糖领域的核心竞争者。

此外,Tirzepatide对于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和射血分数保留的心衰(HFpEF)的治疗方案也在临床研究过程中。在阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA)(中国临床试验也获得许可) 和肥胖发病率/死亡率方面的应用亦进行研究。 Tirzepatide临床试验总投入将达到28亿美元,慢性疾病的天花板之一。

关于Mounjaro

5月13日,礼来宣布每周一次GLP-1R/GIPR双重激动剂Tirzepatide(商品名:Mounjaro™)获FDA批准上市,用于 2 型糖尿病,属于同类首款。在去年 10 月,礼来宣布使用优先审评券提交了 Tirzepatide 的上市申请,如今仅隔不到 7 个月,这款潜在重磅炸弹就获得 FDA 批准进入市场。

Mounjaro™是一款“first-in-class”的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂,GIP是一种激素,可以补充GLP-1受体激动剂的作用,临床前模型已证明GIP可以减少食物摄入并增加能量消耗,从而使体重减轻,并且GIP与GLP-1受体激动剂联合使用时,可能会对血糖和体重产生更大的影响。

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tirzepatide的潜在作用机制 图片来源:礼来官网

据礼来方面表示,tirzepatide将有6种剂量(2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg),并采用礼来专利的自动注射器装置——预装注射笔隐藏针头,带有预先连接的隐藏针头,患者触摸不到也看不到。实现了患者视觉上的 “无” 针头化,并且无需处理针头。


#2

科研人员从山蛭中发现活性多肽[2]

近日,中国科学院昆明动物研究所研究员赖仞课题组牵头在森林山蛭(俗称“旱蚂蟥”)中鉴定了活性多肽sylvestin,该活性多肽对短暂性缺血性脑卒中及永久性缺血性脑卒中均表现出显著的治疗作用,同时在实验动物体内也表现出良好的抗血栓形成作用。

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 多肽sylvestin对缺血性脑卒中的治疗作用

这项研究成果以《一个新的靶向血栓炎症的接触—激肽系统抑制剂可发挥显著治疗缺血性脑卒中的作用》为题,最近发表在国际期刊《细胞与分子生命科学》上。研究工作得到国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项及云南省科技厅等单位的支持。加拿大多伦多大学科研人员参与研究。

据论文第一作者、中国医学科学院医学生物学研究所研究员张治业介绍,脑卒中又称脑中风,是一类脑血管循环障碍引起的疾病,可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中缺血性脑卒中占脑卒中的约80%以上。缺血性脑卒中发病机理复杂,研究表明血栓性炎症在缺血性脑卒中发病过程中起着关键作用,而接触—激肽系统主导血栓性炎症的发生。十二因子和血浆激肽释放酶是接触—激肽系统中两个重要成员,也是血栓性炎症治疗的关键靶标。活性多肽sylvestin可专一性抑制激肽释放酶和十二因子的活性,从功能上抑制十二因子和激肽释放酶,可有效抑制缺血性脑卒中发病过程中血栓性炎症的发生,起到抑制缺血性脑卒中发病的作用。此外,活性多肽sylvestin没有溶血及细胞毒性,且不具有出血风险,具有显著的候选药物开发特征。


#3

上海中医药大学栾鑫研究员和陈红专教授团队构建构象锁定蜂毒肽偶联抗PD-L1多肽开展结直肠癌溶瘤免疫治疗的研究[3]

近日,上海中医药大学交叉科学研究院栾鑫研究员和陈红专教授团队在医学1区杂志《Theranostics》(2022,IF: 11.556)上发表最新研究成果,成功设计构建抗PD-L1多肽偶联构象锁定蜂毒肽MP9的多肽嵌合物(PEG-MP9-aPDL1),借助抗PD-L1多肽和PEG化修饰,实现蜂毒溶瘤肽的肿瘤组织特异性靶向,高效裂解肿瘤细胞膜诱导肿瘤细胞免疫原性死亡,并进一步协同抗PD-L1多肽实现增强的结直肠癌溶瘤免疫疗效。

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该研究中构建的“All in one”多肽嵌合物PEG-MP9-aPDL1成功实现蜂毒溶瘤肽和ICB治疗的高效协同,巧妙利用抗PD-L1多肽的肿瘤靶向和免疫检查点封闭的双重作用,有效克服现有溶瘤肽药物仅能瘤内注射的应用局限。本研究为探索联合治疗改善结直肠癌免疫治疗响应,实现溶瘤肽类药物创新应用及靶向递送提供了重要科学思路和前期数据。


#4

参天制药环孢素滴眼液(III)在中国获批[4]

5月7日,中国国家药监局(NMPA)官网公示,全球性眼部护理公司参天制药(Santen)申报的一款名为环孢素滴眼液(III)的新药已经获得上市批准。根据公开信息,这是一款眼科炎症治疗药物Verkazia(ciclosporin),早前曾先后被NMPA纳入临床急需境外新药名单和优先审评名单,适应症为:用于治疗4岁以上儿童及青少年严重性春季角膜结膜炎。

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图片来源:NMPA官网截图

作为一款抗炎性药物,Verkazia可抑制T细胞活化,调节患者的免疫系统,以限制自身免疫病情的进展并改善过敏等症状。它为春季角膜结膜炎患者提供了一种替代治疗方法。2018年7月,Verkazia首次在欧盟获得上市批准。

2021年6月,Verkazia获得美国FDA的批准,用于治疗儿童和成人春季角膜结膜炎。公开信息显示,在两项随机、多中心、双盲、赋形剂对照临床试验中,研究者评估了Verkazia治疗春季角膜结膜炎的安全性和疗效。这些研究证明了该产品对于角膜炎症和眼痒的有效改善。此外,患者报告的常见不良反应为眼痛和眼瘙痒。


#5

中国科大田长麟团队与清华大学刘磊团队合作揭示肿瘤抑制环肽及多肽药物对生长抑素受体的激活和选择性机制[5]

2022年5月20日,中国科技大学生命科学与医学部、安徽省多肽药物工程实验室田长麟教授团队,与清华大学化学系、有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室刘磊教授团队合作在Nature集团旗下杂志Cell Discovery在线发表题为“Structural insights into the activation of somatostatin receptor 2 by cyclic SST analogues”的研究论文。

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生长抑素 (SST14) 是一种14氨基酸的环状激素释放抑制肽,通过激活五种同源生长抑素受体(SSTR1-5)负调控细胞增殖及多种激素的释放,并抑制癌症扩散与生长。SSTR2在许多癌细胞和肿瘤血管中都存在过表达的情况,是直肠癌、神经内分泌肿瘤、脑膜瘤等治疗中的重要药物靶标,因此针对SSTR2的高特异性和选择性配体的研究和药物研发得到科研和市场的广泛关注。但是,SST14较短的半衰期(<3 min)以及对于5种SSTR受体无选择性激活等特性,限制了SST14的临床应用。

奥曲肽(Octreotide)和兰瑞肽(Lanreotide)是SST14的环状8肽类似物,它们具有更长的半衰期(~2h),对SSTR2受体表现出高特异性。目前这两种多肽均已被批准用于治疗肢端肥大症以及神经内分泌肿瘤等疾病,年销售额均超过10亿美元/年。但是,有关SST14、奥曲肽和兰瑞肽等如何结合并激活SSTR2的机制仍然未知,严重制约了靶向SSTR2的特异性多肽药物进一步优化和开发。

中国科大田长麟团队与清华大学刘磊团队应用冷冻电镜结构解析、G蛋白功能分析等技术合作揭示了SST14、奥曲肽、兰瑞肽结构中形成β-环的重要氨基酸与SSTR2配体结合口袋中跨膜区的氨基酸之间的相互作用,对于配体与受体的结合以及传递下游信号至关重要。该研究实施了 NanoBiT 束缚策略以获得SSTR2与Gi1复合物的结构,SSTR2与SST14,奥曲肽和兰瑞肽的复合物分辨率分别为2.85 Å,2.97 Å和2.87 Å。

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结构分析表明,SSTR2的配体结合口袋中跨膜区氨基酸Q1022.63,D1223.32,Q1263.36,F2085.38,F2726.51,N2766.55和Y3027.43与SST类似物的β-环有直接相互作用。与SST14相比,结合奥曲肽(Octreotide)和兰瑞肽(Lanreotide)后SSTR2的ECL2向下移动,可能会进一步稳定SSTR2与奥曲肽或兰瑞肽之间的相互作用。与非活性 μ-OR结构比较表明,兰瑞肽结合后SSTR2发生了一系列构象变化,特别是其中多个高度保守基序的结构重排。

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奥曲肽(Octreotide)和兰瑞肽(Lanreotide)能特异性激活SSTR2,但不结合SSTR1或SSTR4。通过作者对SSTR1-5序列进行比对以及结构探究,找到三个与配体选择性相关的重要氨基酸Q1022.63,N2766.55,N2947.35分别将其突变为SSTR1上相对应的氨基酸,功能验证表明突变后两个多肽的钙离子响应显著下降。深入了解 SSTR2与SST类似物的结构和药理特性之间的相关性将有利于进一步开发具有更高选择性、稳定性以及安全有效的靶向SSTR2的多肽药物。

发展与多元化催生着多肽产业领域更新迭代,持续学习则是我们作为专业人士应有的职业素养。以上为本月的行业动态与资讯分享。一点新知,分享各位,也希望这些内容能帮助到大家。期待我们下期相见!


参考资料:

[1]药融资.重磅GLP-1新药Tirzepatide价格来了!

[2]细胞.赖仞课题组牵头从山蛭中发现可显著治疗缺血性脑卒中的活性多肽.

[3]Theranostics.上海中医药大学栾鑫研究员和陈红专教授团队构建构象锁定蜂毒肽偶联抗PD-L1多肽开展结直肠癌溶瘤免疫治疗的研究.

[4]药明康德.参天制药环孢素滴眼液(III)在中国获批.

[5]安徽省多肽药物工程实验室.中国科大田长麟团队与清华大学刘磊团队合作揭示肿瘤抑制环肽及多肽药物对生长抑素受体的激活和选择性机制.


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