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胶原新咖|科学家发现抗衰胶原新靶点

2022-05-16 08:41:39 linda

美貌可能只是表面的东西,但对于那些想知道如何保持皮肤年轻的人来说,抗衰一直是大家共同追求的事情,科学家们也不断地对抗衰类细胞进行探索,尤其是对深层次的新型细胞靶点的研究。一项“干细胞竞争协调皮肤稳态与老化”的研究,为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供新的靶标和思路。


干细胞耗竭引起的皮肤衰老


哺乳动物的皮肤分成表皮和真皮两层,中间由一种轻薄的胞外蛋白—基膜负责连接。其中,表皮细胞会不断更新,新细胞来源于表皮干细胞以及其他表皮更深处的祖细胞。这些干细胞会通过一种特定分化的多蛋白结构——半桥粒附着在基膜上。

通常,表皮干细胞会不断复制、分化,产生新细胞取代受损的老细胞。这种更新有利于维持皮肤的年轻化。但是随着年龄的增长,干细胞会慢慢耗竭,再生能力衰退,皮肤也会随着衰老。

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细胞竞争推动年轻和老化的皮肤动态

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COL17A1

来自东京医科齿科大学的科学家们发表了一项最新研究成果,他们发现,皮肤得以保持年轻、完整,归因于“良性竞争”。而且,促成这一竞争的关键在于一种胶原蛋白。这种蛋白称为“COL17A1”。

这种称为COL17A1的蛋白可能听起来不像是青春之泉,但是这项新的研究指出它在保持皮肤完好无损方面起着重要作用。它通过促进细胞竞争起作用,而细胞竞争是一种维持组织健康的关键过程。这有效地“驱逐”较弱的细胞,同时促进较强的细胞进行增殖。相关研究结果发表在2019年4月18日的Nature期刊上,论文标题为“Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing”[1]

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COL17A1蛋白的定义


I型、II型、III型、V型和XI型,这些类型的胶原蛋白已提及很多,但是,你知道XVII型(COL17A1)胶原蛋白吗?

COL17A1又称Hemidesmosomes Fraction4 (HD4) ,或者大疱性类天疱疮抗原2 (BPAG2)或BP180,是XVII型胶原蛋白的α链。与大多数胶原蛋白不同,COL17A1是一种含有1497个氨基酸的跨膜蛋白,其N端位于细胞质中,C端位于细胞外基质中[2]

COL17A1既作为基质蛋白又作为细胞表面受体,是半桥粒的结构的主要成分,其介导表皮角质细胞和某些其他上皮细胞粘附到下面的基底膜,同时也是FACIT胶原家族(螺旋中断的纤维相关胶原)的成员。此外,COL17A1定位于含有I型胶原的组织,因此,像这个胶原家族的其他成员一样,它可能有助于维持细胞外基质的完整性。与COL17A1功能障碍相关的疾病包括上皮反复侵蚀、营养不良和大疱性表皮松解症[3]

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Col17a1基因缺陷导致皮肤萎缩,表皮干细胞数量减少

XVII型胶原蛋白是半桥粒的主要成分之一,由COL17A1基因编码,因此也被称为COL17A1蛋白。研究表明,COL17A1胶原蛋白的下降是皮肤衰老的标志[4]示意图如下:

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COL17A1含量高低与皮肤状态示意图

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影响COL17A1蛋白水平下降的因素


那么影响COL17A1蛋白水平下降的因素有哪些呢?皮肤往往承受着各种侵扰,例如UV,射线,电离辐射和氧化物,科学家们用这几种因素处理了上皮角质细胞,发现这些因素都会引起γ-H2AX的磷酸化和COL17A1的下降。表明过度或重复的毒性导致DNA损伤,进而引起COL17A1表达的下降。

研究人员进一步研究发现,COL17A1缺陷的小鼠皮肤,更容易衰老,伤口愈合能力下降,受到紫外线照射时更容易出现色素沉着;而过表达COL17A1基因可使小鼠皮肤的伤口愈合能力更强,紫外线照射下更不容易出现色素沉着。

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敲除COL17A1使伤口愈合变慢,而过表达COL17A1促进了伤口愈合

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COL17A1高表达的细胞具有竞争优势


为了解COL17A1阳性细胞如何消除COL17A1阴性细胞,他们制作了药物诱导的COL17A1基因敲除小鼠,结合基底多色标记系统标记角质形成细胞,将此分化过程可视化。发现COL17A1阳性细胞倾向于进行水平分裂(也称对称分裂),生成两个同样连接在基底膜上的新细胞,占据更多的空间。而COL17A1阴性的细胞更爱进行垂直分裂(也称不对称分裂),其中一个子细胞进入表层的皮肤。再加上COL17A1阴性的细胞半桥粒功能不好,与基底膜连接不牢,很容易被周围COL17A1阳性的细胞挤出基底层。

而通过基因修饰恢复COL17A1的表达时,这恢复了表皮干细胞在基底层内竞争的能力,并部分缓解了皮肤老化。这样的竞争,淘汰了那些COL17A1水平低的不健康表皮细胞,留下来COL17A1高表达的健康细胞,让我们的皮肤更为年轻。

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COL17A1的代表性免疫荧光图像

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促进COL17A1胶原蛋白的表达的物质


过表达COL17A1可以减缓皮肤衰老,但要想在人类皮肤中进行这一操作明显不太现实,研究人员转而去寻找那些能增加COL17A1表达的化合物。

最终,研究人员找到了两种化合物:Y27632和夹竹桃麻素。在体外,它们都可以增加COL17A1的表达,让表皮干细胞长出更多更大的克隆。而在体内,它们也都促进了伤口的愈合,起到了与过表达COL17A1相似的效果。

当然,这些结果基于动物试验,都是“原理论证”,并不是胶原蛋白的“软宣传”。Nature评论认为,这项成果是“皮肤再生和抗衰老药物研发”领域的一大重要进展。未来,我们期待更多的临床工作。

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COL17A1抗衰新热点


现有研究表明,衰老的过程会让人体COL17A1水平降低、耗尽。这会促使较弱的细胞生存下来、复制,从而让皮肤状态更差,更容易受损且愈合较慢。通过补充COL17A1蛋白可促进干细胞“竞争”,从而维持皮肤组织的完整和健康。这类似于“适者生存”,有效“驱逐”较弱的细胞,同时鼓励复制较强的细胞,稳定表达的COL17A1可促进皮肤伤口愈合,有益于器官的完整性、再生和减少衰老,可见COL17A1是未来延缓皮肤衰老研究的一个有潜力的新靶点,或许将成为美容产业的一颗启明星。

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首款针对COL17A1基因靶点合成四肽


由于COL17A1在维持皮肤“年轻态”上起到至关重要的作用,越来越多科学家针对其抗衰老及促进创伤后组织修复的机制进行探索。研究发现,四肽能针对胶原COL17A1有一定的促进作用,对抗皮肤老化。基于此,湃肽成功研制出ZPC-Collagen105S,该产品是首款针对胶原COL17A1基因靶点的合成四肽,能够显著促进ECM基质成分形成,有效改善皮肤内聚力和紧致度,保持肌肤弹性及紧实,从而延缓皮肤衰老。

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国内创新多肽领先企业——浙江湃肽


浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有超强研发技术团队,已成功研制多个多肽原料药,攻克了在合成端的技术壁垒和价格壁垒。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

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一直以来,抗衰是个大市场,后疫情时代,维持肌肤健康,解决肌肤问题等诉求更加突出,保持肌肤年轻态也成为更多消费者的诉求。湃肽作为国内创新多肽的领先企业,将针对新靶点、新机制开发出具有竞争性、特效性的国际领先多肽产品,为客户带来更多前瞻性的产品与解决方案。

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参考文献:

[1]Nan Liu,Hiroyuki Matsumura,Tomoki Kato,et al.Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing.Nature 2019 Apr,568(7752):1-7.

[2]Claus-Werner Franzke,Kaisa Tasanen,et al.Collagenous transmembrane proteins: Collagen XVII as a prototype.2003 Jun,22(4):299-309.

[3]https://www.thermofisher.cn/antibody/primary/target/col17a1.

[4]Ganna Bilousova,James DeGregori.Elimination of unfit cells in young and ageing skin.Nature 2019 Apr,568(7752):318-319.


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