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【行研】探索索马鲁肽的应用机制及市场未来应用前景

2022-04-24 08:38:46 linda

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂被认为是未来几年最具市场增长潜力的一类糖尿病药物。而索马鲁肽作为新一代长效GLP-1受体激动剂,其在降糖、减重、心血管受益、安全性等方面均展现出良好的临床优势,更是在与度拉糖肽的头对头临床试验中展现出更优的降糖、降体重效果,并且该药在2021年国家医保目录调整后正式被纳入国家医保,可以说,索马鲁肽是目前全球最好的GLP-1受体激动剂之一。


01

关于索马鲁肽


索马鲁肽是什么

索马鲁肽是一种GLP-1受体激动剂,由Novo Nordisk研发。该药物可通过刺激胰腺β细胞分泌胰岛素,从而增加糖代谢;并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。此外,其还可通过降低食欲和减缓胃的消化来减少食物摄入量,最终减少体内脂肪,有利于减重。


索马鲁肽结构及作用机制

索马鲁肽与天然GLP-1有94%的同源性。在利拉鲁肽的基础上,索马鲁肽做了进一步的改变,将34位Lys替换为Arg,在26位Lys缀合18碳脂肪酸链,同时将8位Ala替换为2-氨基异丁酸(Aib)。索马鲁肽的分子示意图见下图[1],其对GLP-1受体的亲和力为0.38± 0.06 nM,比利拉鲁肽减弱三倍,但对白蛋白的亲和性是利拉鲁肽的6倍,在人体的半衰期长达165小时[2]

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索马鲁肽药物分子结构示意图(皮下给药制剂)


索马鲁肽上市过程

1

2017年12月,FDA批准索马鲁肽注射液上市(商品名:Ozempic)。

2

2018年2月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市。

3

2019年9月,FDA正式批准了口服索马鲁肽(商品名:Rybelsus)上市申请,也是首个口服GLP-1类似物。

4

2020年索马鲁肽口服剂获日本厚生劳动省批准上市。

5

2020年1月FDA批准索马鲁肽注射液用于降低2型糖尿病患者心血管事件风险的新适应症。

6

2020年4月,索马鲁肽正式向CDE提交上市申请。

7

2021年6月,索马鲁肽注射液的新适应症获FDA批准,以Wegovy®的商品名上市,用于成人的长期体重管理,每周一次通过皮下注射给药。

8

Novo Nordisk原研索马鲁肽化合物专利,将于2026年3月20日到期。

目前,共有3款以索马鲁肽为活性成分的品牌药获批:Ozempic®、Rybelsus®和Wegovy®,分别于2017、2019和2021年在美国获批上市。

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Novo Nordisk重点市场专利状态

(来源:Novo Nordisk2021公开财报)


索马鲁肽应用机制

索马鲁肽注射液

2017年Novo Nordisk推出了Ozempic(索马鲁肽注射液,0.5mg或1mg 注射液)。临床试验数据显示,索马鲁肽注射液在降糖和减重方面均显著优于度拉鲁肽、西格列汀、甘精胰岛素或缓释艾塞那肽,且具有心血管获益,被认为是最好的GLP-1类似物,是继恩格列净、利拉鲁肽之后,第3个显示具有心血管获益的降糖药。在降糖效果上击败恩格列净、西格列汀;与利拉鲁肽降糖效果相当,减重效果更好。

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2020年10月26日,华东医药全资子公司杭州中美华东制药有限公司与重庆派金生物科技有限公司于10月26日签署产品合作开发协议。双方将就重庆派金在研产品索马鲁肽注射液在全球范围内进行合作开发及商业化。中美华东将向重庆派金支付首付款和研发里程碑合计1亿元和一定比例的销售收入分成,以及索马鲁肽原料药技术服务费3000万元。


索马鲁肽口服片剂

2019年9月,FDA批准Novo Nordisk Rybelsus(索马鲁肽片剂,规格7mg和14mg)上市用于2型糖尿病患者治疗。

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索马鲁肽口服制剂为含有SNAC的片剂。SNAC是一种促进吸收的赋形剂,成分为8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。Novo Nordisk在制剂中添加的SNAC辅料,用来增强局部的吸收,而且这个辅料的用量接近药物本身剂量的100倍。(Eligen® 技术是基于各种促吸收剂的大分子递送技术,Eligen® 技术由Emisphere Technologies,Inc.授权使用)。口服索马鲁肽片剂即采用SNAC来提高生物利用度,实现了口服给药并获批上市,具有里程碑意义。

口服索马鲁肽将搅动全球糖尿病药物市场格局。口服索马鲁肽的上市将帮助Novo Nordisk捍卫其在GLP-1药物市场的领军地位。每日1次口服给药可以摆脱注射带来的不便和心理折磨,同时优于利拉鲁肽(每周注射1次)、恩格列净(SGLT-2)、西格列汀(DPP-4)等主流药物的降糖和减重效果,对患者和医生都有极大的吸引力。

然而,索马鲁肽口服制剂在耐受性方面还有相当大的提升空间。它必须空腹6小时之后服用,而且一部分患者会有恶心呕吐等不适感觉,临床试验退出率为9%。为了保证足够的血药暴露量,服药之后还要空腹半小时,虽然比注射强,但这也是影响生活质量的不方便因素。


索马鲁肽新剂量应用FDA获批

3月28日,Novo Nordisk宣布,美国FDA批准其每周一次皮下注射GLP-1类似物索马鲁肽(Ozempic)2mg剂量用于治疗2型糖尿病。目前Ozempic已在美国获批0.5 mg、1.0 mg和2.0 mg剂量,用于治疗成人2型糖尿病。

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Ozempic®2.0mg在美国被批准用于2型糖尿病的治疗

(来源:Novo Nordisk公司官网公告)

FDA的批准是基于一项在961例需要强化治疗的2型糖尿病患者中开展的代号为SUSTAIN FORTE的临床研究。该项研究结果显示,索马鲁肽2.0mg剂量组受试者HbA1c(糖化血红蛋白)较1.0mg剂量组显著降低,具有统计学显著优效性差异。第40周时,索马鲁肽2.0mg组HbA1c降低2.2%,而1.0mg组降低了1.9%,2.0mg组68%患者血糖达标(HbA1c<7.0%),而1.0mg剂量组这一比例为58%。

在减重方面,索马鲁肽2.0 mg组较1.0mg组体重减轻6.9kg,具有统计学意义。

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索马鲁肽2.0mg皮下和高剂量口服sema有可能使需要强化治疗的患者达到目标

(来源:Novo Nordisk公司官网公告)

索马鲁肽两个剂量组安全性和耐受性良好。最常见不良反应为胃肠道反应,大多数为轻中度,且发生率逐渐减少。索马鲁肽2.0mg剂量组胃肠道不良反应发生率与1.0mg剂量组相似。

除此之外,Novo Nordisk正在进行一项III期试验,比较索马鲁肽口服剂型每日一次25 mg和 50 mg与目前已批准的每日一次14mg在降糖减重方面的疗效差异。

相信未来索马鲁肽还会有更多新剂量应用到临床,造福于广大2型糖尿病患者,让我们敬请期待。


02

索马鲁肽未来市场前景



索马鲁肽将成为新的王者

近几年GLP-1受体激动剂市场异军突起,已成为全球糖尿病用药市场增长的主要推力。索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后,全球第七个获批的GLP-1受体激动剂。同时,也是被誉为史上最好的降糖药。索马鲁肽成为新的王者,上市两年即成重磅药物。正是因为在降糖、减重、安全性以及心血管获益方面的出色表现,索马鲁肽也被视为最好的降糖药,业内看好其接替利拉鲁肽在GLP-1市场上的霸主地位,并力压度拉糖肽。

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数据来源:FDA官网|制表:生物探索编辑团队

2021年,索马鲁肽、利拉鲁肽和度拉糖肽均为重磅降糖药,销售额分别为53.64亿美元(+59%)、23.96亿美元(-20%)和64.72亿美元(+28%),占据了糖尿病领域的绝大部分市场。据Evaluate Pharma预测,2024年全球索马鲁肽注射剂和口服索马鲁肽二者合计85亿美元。预计索马鲁肽将是一个年销售额超100亿美元的超级重磅炸弹品种。

索马鲁肽在降糖和减重头对头研究中比Trulicity(度拉糖肽)更加优效,反映在市场增速上,前者达到后者的两倍以上。照此趋势,2022年索马鲁肽有望成为GLP-1RA药物销冠。利拉鲁肽逐渐被上述两种优势产品替代,2021年销售额同比减少20%。毋庸置疑,索马鲁肽已成为全球降糖药销售市场的主力产品,未来还有望再创佳绩。

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2017-2021年GLP-1RA降糖药销售额(亿美元)

来源:公司财报、中康产业研究中心

此外,索马鲁肽于2021年4月在中国首次获批上市,并且通过当年国谈纳入医保。药融云数据(www.pharnexcloud.com)显示索马鲁肽注射液进入医保前价格:1.5 ml/支和3 ml/支,分别为1120元/支;1904元/支。降价后,3 ml/支价格为:814元/支,降价幅度超过57%。1.5 ml/支价格为479元。索马鲁肽被纳入医保目录报销体系,将使更多中国II型糖尿病患者受益于这一有效、简便、安全的治疗方案。

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目前,索马鲁肽针对外周动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、慢性肾病等适应症的研究已处于临床III期阶段,同时口服索马鲁肽25mg和50mg剂量产品也在临床III期阶段。


索马鲁肽适应症范围扩大

近几年来,索马鲁肽开展了一系列2型糖尿病适应症以外的临床研究,不断扩张到减重、糖尿病合并慢性肾脏病、心血管病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默症等领域,并取得积极进展。除此之外,高剂量的索马鲁肽版本也随之推出,有助于增强降糖与减肥疗效。

2020年11月,FDA已经授予索马鲁肽突破性疗法认定,用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

2020年12月5日,Novo Nordisk宣布使用优先审评券向FDA提交索马鲁肽新药申请,使用每周一次皮下注射的索马鲁肽(2.4mg)进行慢性体重管理。

2020年12月16日,Novo Nordisk宣布将开展口服索马鲁肽治疗阿尔茨海默症的III期临床研究项目。

目前在研的索马鲁肽复方制剂项目有二:AM833与索马鲁肽复方制剂,是一种全新的胰淀素类似物与GLP-1类似物索马鲁肽复方周剂,用于治疗肥胖症;Semacombo(索马鲁肽组合剂),是一种由GLP-1类似物索马鲁肽、法尼醇受体(FXR)激动剂cilofexor、ACC抑制剂firsocosta的组合制剂,用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。


索马鲁肽未来创新方向

未来,索马鲁肽将包含两条创新路径:

一方面,可以进一步研发更加有效的口服剂型,提升口服吸收率;

另一方面,研制更加长效的注射剂,如两周一针且血药浓度平稳的注射剂,延长多肽药物在体内的作用时间。

目前,我们无法准确预知索马鲁肽未来的发展方向。但是,我们可以确定的是,随着索马鲁肽的应用机制与未来市场变得逐渐广阔,2型糖尿病患者将喜提对抗疾病的一大利器,更便捷、更长效、更安全地控制糖尿病,享受低糖生活。


03

附:国内外GLP-1受体激动剂在研情况


Tirzepatide是一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1受体激动剂,目前处于III期临床。已公布的临床试验结果显示:5mg剂量的Tirzepatide在降血糖方面似乎比索马鲁肽稍好一些,但在降体重方面Tirzepatide优势明显。

Efpeglenatide是一种基于毒蜥外泌素的GLP-1受体激动剂,可降低高危心血管风险合并2型糖尿病患者的肾脏和心血管风险,目前处于III期临床。

艾本那肽是将艾塞那肽经过修饰后,结合重组人白蛋白而成,其半衰期长达7天,目前处于III期临床。

苏帕鲁肽是一种基因工程重组表达生产的长效GLP-1受体激动剂,可以实现1~2周一次,目前处于III期临床。

诺利糖肽(HS-20004)是一个经棕榈酸修饰的GLP-1 类似物,目前处于II期临床。已完成的药剂量递增试验结果显示,与目前已上市的GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽等相比较,HS-20004不良反应发生率低。此外,SHR-2042是恒瑞医药自主研发的口服GLP-1类似物,用于治疗2型糖尿病和肥胖患者,目前正处于I期临床。

IBI362是一款胃泌酸调节素创新化合物(OXM3),是具有同类最优潜力的GLP-1和胰高血糖素受体双重激动剂分子。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽,IBI362利用脂肪酰基侧链来延长作用时间,允许每周给药一次。目前处于II期临床。

TTP273是一款口服小分子GLP-1 受体激动剂,目前处于II期临床。


04

索马鲁肽迎重磅利好 湃肽前瞻性布局



浙江湃肽生物股份有限公司是一家致力于多肽产业化的国家高新技术企业,拥有全球领先的全固相合成多肽生产与开发工艺,专注于高技术壁垒的多肽原料药研发及生产;拥有超强研发技术团队,已成功研制多个多肽原料药,攻克了在合成端的技术壁垒和价格壁垒。凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内、国际市场较高认可。同时,湃肽一直坚持匠心筑梦,品质为先,力争打造中国多肽领导品牌,持续为客户提供更优质的产品和更专业的服务。

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目前,湃肽生物开发了一种索马鲁肽的固相合成方法,该方法降低了合成难度,提高了粗肽纯度,从而降低了纯化难度,提高了收率,降低了生产成本,有利于规模化工业生产。

随着GLP-1受体激动剂市场份额的不断扩大,索马鲁肽有望成为撼动糖尿病用药市场的领军产品。未来,公司也将加快该产品国内及国际市场的产业化布局,并形成自己的竞争优势,在市场中逐渐赢得一席之地。


参考文献:

[1]Sanjay Kalra,Rakesh Sahay.A Review on Semaglutide: An Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist in Management of Type 2 Diabetes Mellitus.Diabetes Therapy Volume 11, Issue 9. July 28,2020.

[2]Jesper Lau,Paw Bloch,Lauge Schäffer,et al.Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide.Journal of Medicinal Chemistry Volume 58, Issue 18.September 11,2015.


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