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【行研】创新驱动发展 多肽引领未来

2021-12-24 10:28:35 linda

多肽——一个被现代生物学界极力推崇给予极大关注和赞誉的生物活性物质。随着近年来研究的逐步深入,它的越来越多的生物学功能被发现,给予国际生物学界以极大的震撼和喜悦。 


01

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多肽应用发展史

1902年,英国伦敦大学的生理学家Bayliss & Starling首次发现多肽类物质--胰泌素;


40年代,抗生素类药-杆菌肽获FDA批准,标志着多肽药物正式进入临床应用;到目前为止,全球共有超过140支多肽药物获批入市;


1953年Vigneand合成缩宫素--第一支合成肽类药物;1956年Stankey Cohen发现NGF;1986年诺奖;


1963年,R. Bruce Merrifield以树脂作为固相载体,成功合成了多肽,创立了“固相合成法-SPPS”,并首先使用叔丁氧羰基(Boc)用作保护剂;1984年诺贝尔化学奖;


70年代,合成多肽类药物正式获批进入临床使用;1970年美国科学家在人血清中发现铜键结胺基酸复合物;1972年 Lou Carpino 首先使用Fmoc作为保护剂;


80年代,(国际)多肽产业化运作企业出现;多肽研究逐渐发展成为独立的专业;


90年代,核酸/蛋白质等多肽类美容产品/药妆热潮;1999年NEOVA将GHK-Cu应用于抗老除皱美容保养中;90年代末,武汉肽类物质研究所设立;


21世纪,小分子仿生肽&美容多肽研究/应用进入高潮;生物医药研究重点方向之一“十五”规划。

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肽治疗领域的关键里程碑,发展和药物批准的历史时间表[1]



02

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全球多肽药物市场

目前,全球已经批准了近200个多肽产品上市,2018年全球多肽类药物的市场规模达254亿美元,占医药品市场份额的2%,十年复合增长率超过10%,远高于全球药物整体市场增长,2020年达到315亿美元,其中不乏10亿美元级别以上的大品种。预计未来多肽药物市场将以7.9%的年均复合增长率增长,2021年将达到358美元市场规模,在2027年达到495亿美元市场规模,多肽药物市场仍具有巨大增长空间。

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数据来源:Reseach Nester


根据Reseach Nester统计,在全球市场区域分布方面,美国是多肽药物最主要的市场,占比74%,其次是欧洲占比15%,预计亚洲地区未来将是多肽药物市场增长最快的地区,主要源于其庞大的患者群体、不断增长的医疗支出以及对创新治疗的关注将推动亚太地区多肽治疗市场的增长。同时,随着2015-2020年多肽专利药大量到期,仿制药大量上市,中国、印度等新兴经济体与欧美国家争夺部分市场,多肽生产企业将受益于仿制药市场的增长。

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数据来源:Reseach Nester


全球上市的120多个多肽药物中,仅50多个在国内上市,肿瘤&免疫、抗感染、消化&代谢三大领域是拉动多肽药物的三驾马车,其中肿瘤&免疫调节最高,达到26个品种,其次为妇科&产科,达22个品种。


不同治疗领域获批的多肽药物

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数据来源:IQVIA


在这120多个多肽药物中,涉及36个靶点。以亮丙瑞林,西曲瑞克为代表的促性腺激素释放(GnRH)及类似物的获批数量最多,达到12个。脂/糖/脂糖肽抗生素有10个,代表药物为以万古霉素为基础的万星类抗生素和以卡泊芬净为代表的棘白霉素类抗真菌肽。以生长抑素,奥曲肽为代表的生长激素释放抑制激素(GHIH)受体激动剂的药品数量也不少,达9个。


不同靶点/结构获批的多肽药物

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数据来源:IQVIA


据医药研究机构Evaluatepharma 数据显示,多肽药物中孤儿病/罕见病、肿瘤、糖尿病领域市场规模都在30亿美元以上,而其余四个领域,消化道、骨科、免疫、心脑血管则相对较小,但也有个别重磅品种。

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数据来源:IQVIA


在未来一年有两款多肽药物戈舍瑞林和利那洛肽专利到期。

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数据来源:国家药品监督管理局 



03

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国内多肽药物市场

中国多肽药物市场虽起步较晚,但发展速度迅猛,销售额由2016年的241.9亿元上升至2020年的357.8亿元,期间增长率超15%。预计2021年中国多肽药物销售额将达387.1亿元。随着中国鼓励创新药研发和推进仿制药一致性评价工作的政策出台,预计未来将有更多具有显著临床效果的多肽创新药和多肽仿制药获批上市,使得中国多肽药物市场进一步扩容。

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数据来源:中商产业研究院整理


国内从事多肽药物研发生产的企业数量较多,但规模小、市场集中度低。随着国内加大对多肽药物的研发投入,外资企业虽然依旧占据一定优势,但本土企业也正在崛起,湃肽生物深耕多肽领域、聚焦国际化,已成为目前全球规模化的专业多肽研发和生产供应商。


2017年,原料药关联审评开始,多肽企业也不甘落后,纷纷开始进行登记备案。截至2020年12月31日,多肽原料药备案共计251个,其中2019年最多,达到147个。登记备案的多肽原料中,171个状态为A(即Active,指已批准在上市制剂使用的原料/辅料/包材),78个状态为I(即Inactive,指尚未通过与制剂共同审评审评的原料/辅料/包材),另外有2个状态未知。


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2017-2020年多肽原料药登记备案情况 

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多肽原料药备案状态情况

资料来源:NMPA


从品种角度,老品种的登记备案数量排名前列,如胸腺五肽登记备案数量为41个,奥曲肽为19个。根据统计,登记数量超过10个的品种有10个,除胸腺五肽和奥曲肽,还有生长抑素、胸腺法新、缩宫素、卡贝缩宫素、特利加压素和比伐芦定。


新品种如索马鲁肽、帕瑞肽等还没有企业进行登记备案,主要原因一方面是专利还未到期,另一方面是技术难度较高,小企业不具备开发能力。湃肽凭借高超的多肽技术,已完成索马鲁肽等多个高难度多肽药物的开发和规模化生产,并有多个品种在中国、美国、欧洲注册申报。


多肽原料药登记备案的品种情况

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资料来源:NMPA


多肽药物发展难点

1、多肽新药开发的周期长、投入资金大,很多企业没有足够的资金和耐心投入;


2、国外多肽的专利保护导致国内多肽原料和仿制公司缺少先发优势和核心竞争力;


3、多肽新药开发具有较高的技术壁垒,新药设计及筛选相关的人才、技术、设备缺乏;


4、关键制剂技术限制,部分特殊多肽制剂,如缓释微球、脂质体、吸入制剂等剂型,现国内掌握上述制剂核心技术的企业较少;


5、合成技术、生产工艺和产品纯度等方面的问题,导致产品质量达不到要求,或者成本高等因素,限制着多肽产业的发展。


多肽药物发展趋势

1、多肽药物市场发展增速高,在慢性病、抗肿瘤、心脑血管、糖尿病等治疗领域发展潜力大,同时可以开发出有多种适应症的多肽药物也越来越多;


2、普通制剂竞争激烈,倒逼多肽原料进行低成本竞争,未来原料药需要向规模化、自动化、原料上游延伸发展;


3、高端制剂有优势,制剂技术向口服、长效、缓释技术、吸入、滴眼、微针及药械组合等方向发展;


4、多肽药物与小分子、核酸及抗体的偶联结合(PDC、POC)、免疫治疗(新生抗原肽)是发展趋势;


5、国际市场CRO、CDMO市场潜力巨大,同时多肽药物竞争向制剂CDMO服务延伸有发展潜力;


6、在多肽原料的新靶点发现、筛选(如AI智能筛选)是未来创新方向;


7、多肽药物的法规监管会进一步明确,推动优胜劣汰。


此外,多肽也逐渐成为生物材料领域的研究热点,多肽生物纳米材料在生物电子器件、仿生学等领域研究成果受到越来越多的重视。


2020年7月8日,美国化学会(ACS)对天津大学化工学院教授齐崴、博士王跃飞团队关于彩虹色仿生荧光多肽纳米颗粒的研究工作进行了报道与新闻推送。


据介绍,在生理条件下,仿生荧光多肽展现出良好的生物活性、生物相容性、光稳定性和靶向特性,并且使用简便、成本低廉,在生物成像与检测领域具有很好的应用前景[2]。


2021年5月美国德州农工大学Karen L. Wooley教授课题组报道了一种不含金属的多肽电池,其中紫罗精和氮氧自由基作为氧化还原活性基团沿着多肽主链分别作为阳极和阴极材料。


领导该研究小组的Karen Wooley博士称:“肽链上的酰胺键非常稳定,因而也非常耐用,可以在分解回收时被触发。”此外,采用此种类似蛋白质的结构,能够构建自然界中已经存在的、能够有效传输电子的蛋白质构象,从而优化该特性以控制电池性能[3]。



03

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多肽药物应用特点

1. 多肽是大多数内分泌信号通路的天然信使

多肽是许多细胞表明受体的天然配体,如g蛋白偶联受体(GPCRs)、离子通道和生产因子受体,启动细胞内信号转导过程,因此,多肽往往是信号转导的激动剂,最成功的肽类药物是激动剂(如胰岛素、GLP-1、GnRH等)[4]。


2. 多肽通常不可透膜

由于多肽的治疗应用局限于细胞外和跨膜靶点,不能渗透肠黏膜,必须经皮下或静脉给药,这就损害了患者的方便性和依从性。多肽通常也不能通过血脑屏障,从毒理学角度来看,这可以积极、有效地排除中枢神经系统的靶点。


3. 多肽具有较短的血浆半衰期

多肽是对生物信号产生的,经过处理和释放,发挥其功能,然后迅速代谢,即信号关闭。因此多肽药物通常具有非常高的亲和力和选择性,来完成复杂的生理功能。


4. 多肽药物具有较高的安全性

多肽主要通过蛋白水解降解和肾脏过滤而被清除,因此一般不考虑多肽药物的代谢产物是否有毒性。而开发的多肽类药物往往以内源性多肽为模板,通常具有较高的与靶标亲和力,存在较小的脱靶风险。


多肽药物的优势

多肽是介于小分子和蛋白大分子之间的一类物质,其成药性高于一般的小分子化合物,与受体亲和性好,生物活性高,特异性强,不易蓄积,毒副作用小,药物-药物相互作用少,疗效好,在临床上与重组蛋白、单抗等大分子药物功能相似,但比大分子稳定性更好、单位活性更高、成本更低。在生产制备方式上接近小分子化药,具有纯度高、质量可控且结构容易确定等特点。所以目前多肽治疗已被认为是具有高选择性,有效且相对安全的潜在疗法。


从多肽药物发现到今天,一直都是生命科学家、化学家、药物学家以及各大医药公司关注的热点,随着多肽药物靶点不断发现、合成技术以及制剂技术的日益成熟,已有多个多肽药物上市,并取得巨大的经济效益。

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资料来源:东吴证券研究所


根据Jolene L. Lau的统计,多肽药物的研发成功率要远远高于小分子新化合物实体。与多肽较高的靶点亲和力,安全性高、无毒性代谢产物等特点有很大的关联[5]。



04

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多肽制药企业-浙江湃肽

关于湃肽

浙江湃肽生物有限公司成立于2015年,位于绍兴市嵊州省级高新园区,是一家专注于多肽产业化的cGMP工厂。公司建有一期厂房1万余平方米面积,4条GMP生产线,具有年产多肽原料药200KG 的生产能力,现有员工300余人,其中研发人员100余人,可为全球客户持续稳定提供多肽原料药和CDMO服务。目前已开始建设二期厂房,占地面积约为700亩,打造中国最大的多肽产业园、多肽中央研究院。


湃肽具备丰富的IND及NDA原料药申报相关经验,主营业务包括多肽药物CDMO服务、多肽原料药关联申报、CXO技术服务。公司拥有较高多肽合成技术壁垒,凭借在多肽领域的研发优势、过硬产品质量,获得国内外市场较高认可。


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先进工艺技术


湃肽在多肽药物领域,在糖尿病、心血管疾病、肿瘤等疾病治疗领域,布局了多个壁垒较高的高端仿制药原料药或制剂,并突破了长链多肽药物规模化大生产的技术瓶颈,建立了基于固液融合的多肽规模化生产平台,能够为多肽创新药和仿制药提供从工艺路线,到小试、中试、工艺验证和质量研究等药学研究服务,以及药物研发及商业化生产所需原料药、制剂产品的全链条定制生产服务。此外,公司在小分子化学领域也有不少管线布局。


高精尖研发团队


湃肽拥有完善的多肽生产和检测设备及人员,可以实现多肽原料药规模化生产。同时,公司拥有一支博士、硕士组成的多肽领域国内一流的专业研发团队,坚持与国内外多家科研院所建立了紧密的合作关系,聘请了多名拥有丰富多肽项目研发、申报及生产经验的专家作为工程中心的技术顾问,形成了专业技术人才方面的优势,且单肽产品丰富,可以定制药物多肽,可以满足大部分的客户需求。


高质量标准


湃肽始终坚持以多肽药品为基础与核心,稳步推进国内外注册工作,积极完成多肽原料药注册批的生产,自觉接受国家食品药品监督管理局的现场核查,并根据CDE发补问题,组织开展相关研究工作。每一款产品会按照药典标准进行粉末产品的检查,包括产品的纯度,分子量,序列一致性,溶剂残留,氨基酸分析,盐含量,肽含量和内毒素进行全面的检测,同时由于产能的扩大,我们可以确保批次的稳定性,进一步确保产品的品质。


可靠质量认证


湃肽拥有丰富的化学合成多肽药物研发、注册申报、生产和市场营销经验,在国际市场已成功完成多个化学合成多肽药物注册申报,如韩国注册DMF、美国注册DMF。公司拥有有符合GMP和FDA申报要求的研发和生产车间,具有年产多肽原料药200KG,美容肽原液500吨的生产能力,展现了湃肽强大的研发注册能力和水平。同时,也建立了可靠的质量管理体系,大大提升湃肽在多肽行业领域里的声誉和竞争力。


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新的市场形势下,挑战与机遇并存,湃肽将时刻保持开拓者的激情和斗志,积极探索新药研发之路,发展核心技术,全面提高整体竞争力,立志打造成为全球领先的、创新驱动的多肽制药企业。

多肽行业的春天已至,机会不容错过。


文献来源:

[1] Muttenthaler Markus,King Glenn F,et al.Trends in peptide drug discovery.Nature Reviews Drug Discovery.February 03,2021.

[2]Jia Kong, Jiaxing Zhang, Yuefei Wang, Wei Qi, Meimei Huang, Rongxin Su, and Zhimin He.Bioinspired Fluorescent Peptidyl Nanoparticles with Rainbow Colors. June 18, 2020.

[3]Tan P. Nguyen, Alexandra D. Easley,et al.Polypeptide organic radical batteries. Nature reviews materials.May 24,2021.

[4]Antoine Henninot, James C. Collins, and John M. Nuss.The Current State of Peptide Drug Discovery: Back to the Future?.Journal of medicinal chemistry.July 24, 2017.

[5]Jolene L Lau, Michael K Dunn. Therapeutic peptides: historical perspectives, current development trends, and future directions.Bioorganic Medicinal Chemistry.June 1,2018.


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